Afin de préserver l’intégrité génomique, les cellules disposent de mécanismes de détection et de réparation des dommages de l'ADN. Ces mécanismes jouent un rôle crucial puisque des lésions de l'ADN non réparées, peuvent entraîner des mutations, des réarrangements chromosomiques ou encore des pertes de matériel génétique qui favorisent la tumorigenèse.

Les ADN endonucléases à spécificité de structure (ESS) sont un des pivots du maintien de l’intégrité du génome. Ces enzymes constituent des ciseaux moléculaires essentiels à la gestion de structures secondaires d’ADN formées lors de la réplication de l’ADN, de processus de réparation ou de recombinaison de l’ADN, ainsi que lors de la transcription.

Toute réaction impliquant une coupure de l’ADN comporte néanmoins des risques, constituant une porte ouverte à la formation de remaniements chromosomiques à l’origine du processus de cancérisation. Il est donc essentiel que l’action des ESS soit étroitement coordonnée avec des mécanismes en aval qui veilleront au rétablissement complet de la structure initiale du chromosome. Il est également capital pour la stabilité du génome que l’action des ESS soit rigoureusement canalisée afin d’éviter toute action anarchique.

Notre équipe étudie depuis de nombreuses années les mécanismes de régulation spatio-temporelle des ESS. Exploitant la levure Schizosaccharomyces pombe comme organisme modèle, nous avons identifié plusieurs voies de contrôle de l’endonucléase Mus81-Eme1 en réponse aux dommages de l’ADN et au cours du cycle cellulaire. Ces mécanismes de contrôle se révèlent être remarquablement élaborés faisant intervenir des interactions fonctionnelles entre phosphorylation et sumoylation des protéines.

Parallèlement, notre équipe a été pionnière dans l’identification de la protéine humaine SLX4 dont l’étude constitue aujourd’hui l’essentiel de notre activité. Nous avons démontré que SLX4 agit comme une plateforme de coordination et de contrôle des nucléases XPF-ERCC1, MUS81-EME1 et SLX1. SLX4 joue un rôle clé dans la coordination de nombreux autres facteurs importants pour le maintien du génome et le contrôle du cycle cellulaire avec lesquels elle interagit également (Figure 1).