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Le Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille fête ses 50 ans ! -

L’équipe Iovanna / Dusetti fait partie du département Translate-it

Recherche Translationnelle et Cibles Thérapeutiques dans le Cancer du Pancréas

Environ 450 000 personnes dans le monde décèdent chaque année à cause du PDAC, en faisant de celui-ci le cancer le plus mortel. Malgré tous les efforts déployés dans la recherche au cours des dernières décennies, son pronostic ne s’est pas amélioré significativement, avec une durée de survie variable après le diagnostic allant de 2 à 3 mois à plus de 5 ans (seulement dans 5% des cas). Il est l’un des cancers les plus létaux, principalement en raison d’un diagnostic souvent tardif, d’options thérapeutiques limitées, de la nature agressive du cancer et de la résistance à la chimiothérapie et d’une forte hétérogénéité observée chez les patients. Cette hétérogénéité peut survenir à plusieurs stades de l’évolution tumorale, depuis les premières mutations génétiques qui ont donné naissance à la tumeur, son interaction avec le microenvironnement, et résultant de la pression de sélection et de l’expansion clonale.

Notre équipe se concentre sur les aspects moléculaires du développement et de la progression du PDAC afin d’améliorer les approches thérapeutiques actuellement disponibles. Nous avons centré son attention sur trois domaines principaux :

  1. La signalisation et le métabolisme en étudiant le ciblage de NUPR1 pour le traitement du PDAC (Juan Iovanna et Patricia Santofimia-Castaño)
  2. Rôle du microenvironnement intra-tumoral dans la carcinogenèse en étudiant l’angiogenèse et le microenvironnement dans le PDAC (Roselyne Tournaire), les réseaux adhésifs et l’invasion (Frederic Andre et Veronique Rigot)
  3. La recherche translationnelle en étudiant le développement de traitements personnalisés pour le PDAC (Nelson Dusetti et Juan Iovanna), l’utilisation des processus de glycosylation aberrante comme facteurs pronostiques et cibles thérapeutiques (Eric Mas) ; le rôle des modifications post-traductionnelles (PTM) dans la biologie du PDAC (Philippe Soubeyran) et le ciblage des phénotypes résistants du PDAC (Nicolas Frauhoffer).

 
Mots clés

  • Hétérogénéité du cancer pancréatique
  • Cibles moléculaires
  • Médecine prédictive
  • Signatures transcriptomiques
  • Glycosylation aberrante

 
 
Projets

1. Signalisation et Métabolisme dans le PDAC

NUPR1, une protéine nucléaire intrinsèquement désordonnée (IDP), joue un rôle crucial dans le PDAC ainsi que d’autres cancers. Son inactivation génétique induit l'arrêt complet du développement et de la croissance tumorale. Le développement d'inhibiteurs pour NUPR1 est complexe en raison des caractéristiques structurelles dynamiques des IDP. Notre stratégie a impliqué des approches multidisciplinaires, aboutissant à la découverte de ZZW-115, un puissant composé anticancéreux in vitro et in vivo. L’utilisation du ZZW-115 a montré une régression tumorale dose-dépendante chez les souris xénogreffées sans effets secondaires apparents. L'analyse au niveau cellulaire a révélé une induction de la mort cellulaire par nécroptose, apoptose et ferroptose comme conséquence d’une catastrophe mitochondriale. La recherche en cours se concentre sur le mécanisme d'action de ZZW-115, les partenaires moléculaires de NUPR1, sa synergie avec les agents endommageant l'ADN et les études précliniques réglementaires. Le composé ZZW-115 a été protégé par un brevet et une start-up (PanCa Therapeutics) pour l’amener vers les essais cliniques a été créé.

 

2. Rôle du Microenvironnement Intra-tumoral dans la Carcinogenèse du PDAC
Angiogenèse, Microenvironnement, et PDAC

Investigation de la transition endothélio-mésenchymateuse (EndMT) dans le PDAC. Les récepteurs Tie, en particulier Tie1, jouent un rôle dans la maturation des vaisseaux sanguins. L'inactivation du récepteur Tie1 induit l'EndMT dans les cellules endothéliales, contribuant à l’accumulation des fibroblastes dans le microenvironnement tumoral. Le TNF-alpha inhibe l'expression de Tie1, favorisant l'EndMT et en conséquent favorisant le développement du stroma tumoral. Les objectifs comprennent l'étude des mécanismes de l'EndMT et l'évaluation de l'impact du microenvironnement sur l'EndMT.

Étude du rôle de l'expression des cadhérines dans la formation des invadopodes lors de la cascade invasion-métastase. La composition des cadhérines fluctue pendant la cascade invasion-métastase. Nous avons investigué la relation entre les profils d'expression des cadhérines et l'agressivité du PDAC. Nos objectifs incluent l'identification d'une signature d'agressivité du PDAC et la détermination de l'impact des cadhérines sur l'invasion des cellules cancéreuses.

 

3. Recherche Translationnelle
Développement de Traitements Personnalisés pour le PDAC

L'hétérogénéité du PDAC pose des défis. Nous avons développé une série d’outils nécessaires au développement des traitements personnalisés, notamment une biobanque de tumeurs humaines, des xénogreffes, de cellules en culture primaire et des organoïdes. Nous avons étudié leur sensibilité aux médicaments et réalisé une étude multiOmique de ces modèles. Une analyse bio-informatique de corrélation entre la sensibilité et les différentes caractéristiques Omiques, avec des outils d’AI, nous a permis l’identification de signatures moléculaires prédisant l'agressivité tumorale et la sensibilité aux médicaments, conduisant au dépôt de brevets et à la création d’une start-up (PredictingMed). Nous avons validé leur efficacité dans une série d’études rétrospectives et notre recherche en cours implique la validation clinique de ces signatures sur des cohortes prospectives.

 

Cibler les Phénotypes Résistants du PDAC

Le PDAC fait face à un défi substantiel avec une limitation majeure dans l’efficacité des chimiothérapies actuelles telles que mFOLFIRINOX et les schémas thérapeutiques à base de gemcitabine. En clinique cela se traduit par des taux de récurrence élevés et une chimiorésistance touchant environ 70% des patients atteints de PDAC. Ce projet aborde la nécessité urgente d'améliorer les réponses aux traitements en étudiant et en caractérisant les phénotypes résistants du PDAC. En utilisant une approche bio-informatique en multi-couches, notre recherche vise à décoder l'hétérogénéité intra-tumorale, révéler les phénotypes résistants et concevoir des thérapies personnalisées pour surmonter les énormes limitations existantes. Pour ce faire nous disposons de cohortes de patients à différent stades d’évolution, y compris de métastases, des échantillons de patients avant et après leur traitement, de nombreuses données en scRNA, etc. En démêlant l'interaction entre l'hétérogénéité tumorale et la réponse aux médicaments, le projet s'efforce d'améliorer l'efficacité du traitement et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, offrant ainsi l'espoir de meilleurs résultats cliniques chez les patients atteints de PDAC.

Personne(s) associée(s)
Rôle des Modifications Post-Traductionnelles (PTM) par la Famille d'Ubiquitine dans la Biologie du PDAC

Développement d'outils pour étudier les PTM par trois protéines de type ubiquitine dans les lignées cellulaires. Nous identifierons les altérations associées au traitement anticancéreux et à la résistance. Nous utiliserons notre biobanque des PDX pour étudier les profils d'ubiquitination, de neddylation, et de sumoylation des tumeurs de chaque patient. Nous nous focaliserons sur d'éventuelles signatures spécifiques associées à la réponse au traitement et à l'agressivité.

Utilisation des Processus de Glycosylation Aberrante comme Facteurs Pronostiques et Cibles Thérapeutiques

Investigation du rôle de la glycosylation aberrante dans le PDAC. Notre objectif est d'identifier des signatures de glycanes et de glyco-gènes corrélées aux caractéristiques des patients. Nous étudions les fonctions des glyco-gènes dans divers processus associés à l’évolution du PDAC. Nous utilisons de tests in vitro et in vivo pour étudier les implications et les cibles thérapeutiques potentielles.

Les publications de l’équipe