Dialogue cellules stromales/tumorales et reprogrammation métabolique dans les cancers du pancréas

L’équipe Tomasini/Vasseur fait partie du département COMET 

L’équipe « DIalogue cellules Stromales/tumorales et Reprogrammation Métabolique dans les cancers du pancréas » (DISARM PDAC) étudie l’impact du microenvironnement tumoral et de la reprogrammation métabolique dans l’agressivité des cancers pancréatiques et leur résistance thérapeutique.

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) représente, avec la quatrième cause de décès par cancer et un taux de survie à 5 ans de 12 %, un problème de santé publique. Au diagnostic, 80 % des patients PDAC présentent une maladie métastatique, non-résécable et avec une mauvaise réponse aux thérapies classiques, faisant des métastases un déterminant majeur de la prise en charge des patients. Étonnamment, alors que les chimiothérapies combinatoires, telle le FOLFIRINOX, ont amélioré l’espérance de vie de certains patients, l’essor des immunothérapies en cancérologie n’a pas permis une amélioration supplémentaire de la prise en charge des patients atteints de PDAC.

De telles données épidémiologiques sont principalement dues à deux caractéristiques majeures et interconnectées des PDAC ;

1/ leur organisation/composition cellulaire spécifique où les cellules épithéliales tumorales (TC) sont intégrées dans un microenvironnement tumoral (TME) hautement fibreux et principalement constitué de plusieurs types cellulaires non tumoraux (cellules stromales) tels que les fibroblastes associés au cancer (CAF), les cellules immunitaires, endothéliales et nerveuses, favorisant un écosystème immunosuppresseur et

2/ la mauvaise perfusion des CT en oxygène et en nutriments, due àune faible vascularisation tumorale, qui oblige les cellules tumorales et stromales à s’adapter métaboliquement à ces conditions micro-environnementales.

Au regard de ces constats, et grâce à l’expertise des membres de notre équipe, nous focalisons nos projets sur 3 axes :

1.  Impact du dialogue cellules stromales/cellules sur l’agressivité des PDAC
   – Vésicules extra-cellulaires et résistance thérapeutique
   – Epigénétique et onco-immunologie
   – Vésicules extra-cellulaires et reprogrammation vasculaire/nerveuse
2. Adaptation métabolique des cellules tumorales de PDAC2.1/ Acides aminés et agressivité tumorale
   – Métastases et dialogue métabolique
   – cPLA2 et croissance tumorale
   – Chronothérapies et médicaments métaboliques
3. Stroma et plasticité métabolique des cellules tumorales
   – Rôle de MEC dans le métabolisme tumoral
   – Dialogue stromal, métabolisme et chimiorésistance

Mots-clés

• Dialogue Inter-cellulaire
• Micro-environnement intra-tumoral
• Métabolisme
• Onco-immunologie
• Outils Cliniques

Principales publications récentes

• Macrophages reprogramming driven by cancer-associated fibroblasts under FOLFIRINOX treatment correlates with shorter survival in pancreatic cancer. Hussain Z, Bertran T, Finetti P, Lohmann E, Mamessier E, Bidaut G, Bertucci F, Rego M, Tomasini R. Cell Commun Signal. 2024 Jan 2;22(1):1.
• SK2 channels set a signalling hub bolstering CAF-triggered tumourigenic processes in pancreatic cancer. Rapetti-Mauss R, Nigri J, Berenguier C, Finetti P, Tubiana SS, Labrum B, Allegrini B, Pellissier B, Efthymiou G, Hussain Z, Bousquet C, Dusetti N, Bertucci F, Guizouarn H, Melnyk P, Borgese F, Tomasini R, Soriani O. Gut. 2023 Apr;72(4):722-735.
• Lipids in cancer: a global view of the contribution of lipid pathways to metastatic formation and treatment resistance. Vasseur S, Guillaumond F.
  Oncogenesis. 2022 Aug 9;11(1):46.
• TET2 regulates immune tolerance in chronically activated mast cells. Rigo R, Chelbi R, Agopian J, Letard S, Griffon A, Ghamlouch H, Vernerey J, Ladopoulos V, Voisset E, De Sepulveda P, Guittard G, Nunès JA, Bidaut G, Göttgens B, Weber M, Bernard OA, Dubreuil P, Soucie E.
  JCI Insight. 2022 Apr 8;7(7):e154191.
• CD9 mediates the uptake of extracellular vesicles from cancer-associated fibroblasts that promote pancreatic cancer cell aggressiveness. Nigri J, Leca J, Tubiana SS, Finetti P, Guillaumond F, Martinez S, Lac S, Iovanna JL, Audebert S, Camoin L, Vasseur S, Bertucci F, Tomasini R.
  Sci Signal. 2022 Aug 2;15(745):eabg8191.
• Sympathetic axonal sprouting induces changes in macrophage populations and protects against pancreatic cancer. Guillot J, Dominici C, Lucchesi A, Nguyen HTT, Puget A, Hocine M, Rangel-Sosa MM, Simic M, Nigri J, Guillaumond F, Bigonnet M, Dusetti N, Perrot J, Lopez J, Etzerodt A, Lawrence T, Pudlo P, Hubert F, Scoazec JY, van de Pavert SA, Tomasini R, Chauvet S, Mann F. Nat Commun. 2022 Apr 13;13(1):1985.
• Ketogenic HMG-CoA lyase and its product β-hydroxybutyrate promote pancreatic cancer progression. Gouirand V, Gicquel T, Lien EC, Jaune-Pons E, Da Costa Q, Finetti P, Metay E, Duluc C, Mayers JR, Audebert S, Camoin L, Borge L, Rubis M, Leca J, Nigri J, Bertucci F, Dusetti N, Iovanna JL, Tomasini R, Bidaut G, Guillaumond F, Vander Heiden MG, Vasseur S. EMBO J. 2022 May 2;41(9):e110466.
• LDL receptor-peptide conjugate as in vivo tool for specific targeting of pancreatic ductal adenocarcinoma. Acier A, Godard M, Gassiot F, Finetti P, Rubis M, Nowak J, Bertucci F, Iovanna JL, Tomasini R, Lécorché P, Jacquot G, Khrestchatisky M, Temsamani J, Malicet C, Vasseur S, Guillaumond F. Commun Biol. 2021 Aug 19;4(1):987.
• The Cellular and Biological Impact of Extracellular Vesicles in Pancreatic Cancer. Hussain Z, Nigri J, Tomasini R. Cancers (Basel). 2021 Jun 18;13(12):3040.
• Fountain of youth of pancreatic cancer cells: the extracellular matrix. Gouirand V, Vasseur S. Cell Death Discov. 2018 Jan 10;4:1.
• LIF Drives Neural Remodeling in Pancreatic Cancer and Offers a New Candidate Biomarker. Bressy C, Lac S, Nigri J, Leca J, Roques J, Lavaut MN, Secq V, Guillaumond F, Bui TT, Pietrasz D, Granjeaud S, Bachet JB, Ouaissi M, Iovanna J, Vasseur S, Tomasini R. Cancer Res. 2018 Feb 15;78(4):909-921.
• Collagen-derived proline promotes pancreatic ductal adenocarcinoma cell survival under nutrient limited conditions. Olivares O, Mayers JR, Gouirand V, Torrence ME, Gicquel T, Borge L, Lac S, Roques J, Lavaut MN, Berthezène P, Rubis M, Secq V, Garcia S, Moutardier V, Lombardo D, Iovanna JL, Tomasini R, Guillaumond F, Vander Heiden MG, Vasseur S. Nat Commun. 2017 Jul 7;8:16031.