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Cellules souches épithéliales et cancer

Notre équipe décrypte le rôle des cellules souches cancéreuses (CSCs) au cours des différentes étapes de la carcinogenèse, de l’initiation tumorale à la formation des métastases afin de prévenir ou contourner la résistance thérapeutique. Les cancers épithéliaux sont connus pour présenter une importante hétérogénéité intra-tumorale qui contribue à cette résistance thérapeutique et à la progression de la maladie. L’origine de cette hétérogénéité cellulaire est principalement expliquée par une organisation hiérarchique de la tumeur avec des sous-populations de cellules tumorigeniques (« les CSCs ») qui maintiennent l’organisation oligoclonale de la maladie. Les CSCs alimentent la croissance tumorale, résistent aux thérapies conventionnelles et initient le développement métastatique. Il est donc crucial de développer de nouvelles thérapies ciblant les CSCs. Le développement de ces thérapies nécessite une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires intrinsèques des CSCs. Nos programmes de recherche sont centrés sur trois questions :

Quelle est la contribution des mécanismes maintenant l’homéostasie de l’épithélium normal dans la progression tumorale ?
Peut-on cibler les mécanismes moléculaires intrinsèques des CSCs pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses?
Quelle est l’implication du microenvironnement dans la régulation du potentiel métastatique des CSCs ?

Pour répondre à ces questions nous nous appuyons sur deux modèles tissulaires : la glande mammaire et les zones de transitions épithéliales.

Nos projets

Notre équipe a été pionnière dans la découverte et la caractérisation des cellules souches cancéreuses (CSC) mammaires (Ginestier et al., Cell Stem Cell, 2007; Charafe-Jauffret et al., Cancer Res., 2009). Nous continuons notre effort en développant des projets de recherche qui ont pour but le décryptage des mécanismes moléculaires régulant la biologie des CSCs. L'objectif étant d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer des thérapies anti-CSC. L'ensemble de ces programmes de recherche s'inscrivent dans une stratégie de recherche translationelle incluant le développement d'outil innovant (crible fonctionnel, banque de xénogreffe de tumeur primaire).

Programme ''Zones de Transition Epithéliales'' Site de Géraldine Guasch

Les zones de transition représentent une transition abrupte entre deux types d'épithéliums et sont retrouvées dans plusieurs régions du corps comme par exemple entre l'œsophage et l'estomac, au niveau du col utérin et entre le canal anal et le rectum. Ces régions sont susceptibles de développer des cancers fréquents et de très mauvais pronostic chez l'homme et la souris à tendance métastatique ce qui rend l'étude de ces zones de transition particulièrement intéressante. Malheureusement, les connaissances actuelles ne permettent pas de définir les mécanismes moléculaires impliqués dans la tumorigénèse de ces zones de transition et dans le processus métastatique. Notre équipe utilise une variété de techniques moléculaires, biochimiques, de cytométrie de flux et de cultures cellulaires tridimensionnelles, ainsi que des modèles de souris génétiquement modifiées pour caractériser ces zones de transition, découvrir l'implication potentielle des cellules souches dans le développement de carcinomes squameux pour enfin lever le voile sur les mystères de la tumorigénèse.

les publications de l‘équipe
Oct 2019 EMBO molecular medicine

A genome-wide RNAi screen reveals essential therapeutic targets of breast cancer stem cells.

Arfaoui A, Rioualen C, Azzoni V, Pinna G, Finetti P, Wicinski J, Josselin E, Macario M, Castellano R, Léonard-Stumpf C, Bal A, Gros A, Lossy S, Kharrat M, Collette Y, Bertucci F, Birnbaum D, Douik H, Bidaut G, Charafe-Jauffret E, Ginestier C

May 2017 Nature medicine

A stemness-related ZEB1-MSRB3 axis governs cellular pliancy and breast cancer genome stability.

Morel AP, Ginestier C, Pommier RM, Cabaud O, Ruiz E, Wicinski J, Devouassoux-Shisheboran M, Combaret V, Finetti P, Chassot C, Pinatel C, Fauvet F, Saintigny P, Thomas E, Moyret-Lalle C, Lachuer J, Despras E, Jauffret JL, Bertucci F, Guitton J, Wierinckx A, Wang Q, Radosevic-Robin N, Penault-Llorca F, Cox DG, Hollande F, Ansieau S, Caramel J, Birnbaum D, Vigneron AM, Tissier A, Charafe-Jauffret E, Puisieux A

Feb 2017 Cell reports

miR-600 Acts as a Bimodal Switch that Regulates Breast Cancer Stem Cell Fate through WNT Signaling.

El Helou R, Pinna G, Cabaud O, Wicinski J, Bhajun R, Guyon L, Rioualen C, Finetti P, Gros A, Mari B, Barbry P, Bertucci F, Bidaut G, Harel-Bellan A, Birnbaum D, Charafe-Jauffret E, Ginestier C

Jan 2021 Cancers

Quantification of Immune Variables from Liquid Biopsy in Breast Cancer Patients Links Vδ2 γδ T Cell Alterations with Lymph Node Invasion.

Fattori S, Gorvel L, Granjeaud S, Rochigneux P, Rouvière MS, Ben Amara A, Boucherit N, Paul M, Dauplat MM, Thomassin-Piana J, Paciencia-Gros M, Avenin M, Pakradouni J, Barrou J, Charafe-Jauffret E, Houvenaeghel G, Lambaudie E, Bertucci F, Goncalves A, Tarpin C, Nunès JA, Devillier R, Chretien AS, Olive D

Oct 2020 Nature chemistry

CD44 regulates epigenetic plasticity by mediating iron endocytosis.

Müller S, Sindikubwabo F, Cañeque T, Lafon A, Versini A, Lombard B, Loew D, Wu TD, Ginestier C, Charafe-Jauffret E, Durand A, Vallot C, Baulande S, Servant N, Rodriguez R

Jul 2020 Nucleic acids research

miRViz: a novel webserver application to visualize and interpret microRNA datasets.

Giroux P, Bhajun R, Segard S, Picquenot C, Charavay C, Desquilles L, Pinna G, Ginestier C, Denis J, Cherradi N, Guyon L

Dec 2019 Annales de pathologie

[GEFPICS’ guidelines for management of breast cancer tissue samples in the neoadjuvant setting].

Maran-Gonzalez A, Franchet C, Duprez-Paumier R, Antoine M, Barlier C, Becette V, Berghian A, Blanc-Fournier C, Brabencova E, Charafe-Jauffret E, Chenard MP, Dauplat MM, Delrée P, Fleury C, Garbar C, Ghnassia JP, Haudebourg J, MacGrogan G, Mathieu MC, Michenet P, Penault-Llorca F, Poulet B, Robin Y, Roger P, Russ E, Treilleux I, Valent A, Verriele V, Vincent-Salomon A, Arnould L, Lacroix-Triki M,

Nov 2019 Proteomics

Transcriptomic Analysis of Breast Cancer Stem Cells and Development of a pALDH1A1:mNeptune Reporter System for Live Tracking.

Bidan N, Bailleul-Dubois J, Duval J, Winter M, Denoulet M, Hannebicque K, El-Sayed IY, Ginestier C, Forissier V, Charafe-Jauffret E, Macario M, Matsunaga YT, Meignan S, Anquez F, Julien S, Bonnefond A, Derhourhi M, Le Bourhis X, Lagadec C

Jun 2019 Seminars in cancer biology

CD95/Fas and metastatic disease: What does not kill you makes you stronger.

Guégan JP, Ginestier C, Charafe-Jauffret E, Ducret T, Quignard JF, Vacher P, Legembre P

May 2019 Cancers

A Comparison of DNA Mutation and Copy Number Profiles of Primary Breast Cancers and Paired Brain Metastases for Identifying Clinically Relevant Genetic Alterations in Brain Metastases.

Tyran M, Carbuccia N, Garnier S, Guille A, Adelaïde J, Finetti P, Toulzian J, Viens P, Tallet A, Goncalves A, Metellus P, Birnbaum D, Chaffanet M, Bertucci F

May 2019 Journal of clinical medicine

Stem Cells Inhibition by Bevacizumab in Combination with Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer.

Sabatier R, Charafe-Jauffret E, Pierga JY, Curé H, Lambaudie E, Genre D, Houvenaeghel G, Viens P, Ginestier C, Bertucci F, Sfumato P, Extra JM, Gonçalves A

Apr 2019 Nature chemical biology

PH-domain-binding inhibitors of nucleotide exchange factor BRAG2 disrupt Arf GTPase signaling.

Nawrotek A, Benabdi S, Niyomchon S, Kryszke MH, Ginestier C, Cañeque T, Tepshi L, Mariani A, St Onge RP, Giaever G, Nislow C, Charafe-Jauffret E, Rodriguez R, Zeghouf M, Cherfils J

Mar 2019 Nature chemical biology

Publisher Correction: PH-domain-binding inhibitors of nucleotide exchange factor BRAG2 disrupt Arf GTPase signaling.

Nawrotek A, Benabdi S, Niyomchon S, Kryszke MH, Ginestier C, Cañeque T, Tepshi L, Mariani A, St Onge RP, Giaever G, Nislow C, Charafe-Jauffret E, Rodriguez R, Zeghouf M, Cherfils J