Apprentissage Automatique pour l’Oncologie de Précision et la Conception de Médicaments

En plus de la recherche visant à optimiser l'application des médicaments connus, il est nécessaire de découvrir de nouveaux médicaments pour traiter les patients cancéreux qui ne répondent pas aux traitements de première intention, qui rechutent et/ou qui ont un mauvais pronostic avec les traitements actuels. Cet objectif ne peut être atteint sans un moyen d'identifier les molécules modulant une fonction biologique spécifique d'une cible thérapeutique. Il existe maintenant une gamme de méthodes de calcul capables de prédire les activités biologiques d'une molécule à partir d'un volume sans cesse croissant de données expérimentales pertinentes. Par exemple, les méthodes de criblage virtuel (VS) peuvent être utilisées pour rechercher dans de vastes bibliothèques de molécules celles qui sont susceptibles d'être actives contre la cible considérée. Dans la pratique, ces outils ont permis de découvrir des pistes de médicaments pour un large éventail de cibles et sont particulièrement utiles pour les cibles où le dépistage à haut débit (HTS) donne de mauvais résultats ou n'est pas envisageable (p. ex. techniquement impossible, trop coûteux ou trop lent). Il existe également des méthodes permettant d'optimiser la puissance des pistes médicamenteuses ainsi que de prédire leurs effets hors-cible.

Dans le scénario où l'on a une molécule ayant une affinité pour la cible d'intérêt, nous avons mis au point une méthode VS basée sur un ligand appelée Ultrafast Shape Recognition (USR) (4). USR recherche dans ces bibliothèques des molécules ayant une forme 3D similaire à celle de ce modèle. Ceci est efficace dans la mesure où des molécules de forme similaire sont susceptibles d'atteindre les mêmes cibles que le modèle de recherche et d'avoir un échafaudage chimique différent (4). D'autres ont développé ce concept en incorporant la distribution spatiale des propriétés pharmacophoriques à la recherche, comme dans USRCAT (5). Nous avons récemment implémenté les deux outils dans le serveur web USR-VS (6) pour réaliser des VS prospectives à grande échelle.

Si un modèle structurel de la protéine cible est disponible (p. ex. structure crystalline aux rayons X), des méthodes basées sur la structure, comme l'amarrage moléculaire, peuvent être utilisées pour prédire la force avec laquelle une molécule se lie à la cible. L'amarrage est utile pour identifier de nouvelles pistes de médicaments pour une cible ou pour concevoir des pistes de médicaments plus puissants. La limitation la plus importante de l'amarrage réside dans le classement des molécules en fonction de leur force de liaison prévue, qui est effectué par des fonctions de scoring spécialisées (SFs). Dans ce domaine, nous avons démontré (7) les avantages de l'apprentissage automatique des SF par rapport aux SF classiques (c'est-à-dire ceux basés sur une combinaison linéaire de caractéristiques). Nous avons révélé (8) qu'une description chimique plus précise du complexe protéine-ligand ne conduit généralement pas à des SFs plus prédictifs contrairement à ce que l’on pensait. Nous avons récemment montré (9) que les performances des SF classiques stagnent rapidement avec l'augmentation de la taille des données de formation, contrairement à celles des SF d'apprentissage automatique. Nous avons constaté (10) que les SF d'apprentissage automatique, lorsqu'elles sont conçues sur mesure pour le VS, obtiennent de meilleures performances en s'entraînant avec des ensembles inhabituellement importants d'inactifs.

Dans le meilleur des cas, l’identification d’un candidat médicament phare ayant une eficacité élevée sur sa cible est coûteuse et chronophage. Malheureusement, beaucoup de ces sondes optimisées s'avèrent finalement non actives sur le plan cellulaire et n'ont donc aucune valeur thérapeutique. Avec nos collaborateurs au Royaume-Uni, nous avons implémenté un serveur web qui propose une méthode permettant de prédire l'inhibition de la croissance d’une lignée cellulaire induite par une molécule donnée (19). Ceci peut être utilisé pour positionner une sonde sur un type de cancer en prédisant sur quelles lignées cellulaires cela induirait une plus forte inhibition de la croissance. Cet outil peut également être utilisé pour la conception de médicaments phénotypiques, où l'on cherche dans une vaste bibliothèque de molécules celles qui sont les plus actives sur un type de cancer donné. Par la suite, il sera souhaitable de prédire quelles sont les cibles des hits phénotypiques résultants. Dans ce but, nous avons développé et validé une méthode de prédiction de cible (11), qui est disponible en tant que serveur web (12). Récemment, nous avons également mis au point une méthode permettant de prédire la synergie des médicaments dans l'inhibition des lignées cellulaires cancéreues (13).

Dans des études prospectives VS, nous avons observé que USR est très efficace pour la découverte de molécules bioactives avec de nouveaux échafaudages chimiques (14-17). Plusieurs collaborations sont en cours pour découvrir de nouveaux ligands pour d'autres cibles utilisant USR et USRCAT. Nous avons également utilisé un SF d'apprentissage automatique (RF-Score) dans le cadre d'un protocole VS hiérarchique qui a conduit à la découverte d'une grande proportion d'inhibiteurs d'une cible antibactérienne (15). Cependant, contrairement au RF-Score, RF-Score-VS a été conçu spécifiquement pour le VS, ce qui se traduit par des résultats nettement meilleurs pour le VS (18). Nous avons maintenant entamé des collaborations afin d'utiliser des SF d'apprentissage automatique pour des VS potentiels contre plusieurs cibles de cancer. D'autre part, nous utilisons MolTarPred (12) pour prédire les cibles de certains médicaments cliniques. Nos collaborateurs ont confirmé expérimentalement certaines des cibles prévues (l'une de ces cibles auparavant inconnues se lie au médicament avec une puissance de 300 nM).

Pour ce qui est de la conception phénotypique des médicaments, nous avons prédit la puissance d'inhibition de la croissance et les paires synergiques d'un vaste ensemble de médicaments cliniques sur les lignées cellulaires cancéreuses en utilisant respectivement (19) et (13). Des prédictions sélectionnées sont en cours de validation in vitro par nos collaborateurs.