Christelle Cayrou

Le cancer est une maladie à la fois génétique et épigénétique, comme l'attestent les nombreux changements de la structure de la chromatine dans les tumeurs. Des niveaux élevés de la triméthylation de la lysine 4 de l'histone H3 (H3K4me3), témoignant d'une activation transcriptionnelle, sont associés à un mauvais pronostic dans plusieurs types de cancer. Bien que le rôle de H3K4me3 dans la transcription ait été décrit en détails, son rôle dans les mécanismes moléculaires qui contrôlent la réplication de l'ADN reste méconnu. Nous avons récemment constaté que la marque H3K4me3 facilite la réplication de l'hétérochromatine soutenant la prolifération accrue des cellules cancéreuses. Ces observations soulignent l'importance d'élucider le rôle et les mécanismes moléculaires joués par H3K4me3 dans la réplication de l'hétérochromatine, riche en gènes activement transcrits. Mon projet vise à comprendre comment la régulation de la localisation de H3K4me3 affecte l'équilibre entre l'initiation de la transcription et la réplication de l'ADN au niveau des origines de réplication au sein des régions régulatrices proximales; comment la dérégulation de H3K4me3 dans la réplication pourrait engager la transformation des cellules souches.  Mes précédents travaux ont révélé la présence de sites d'initiation de la réplication, très conservés, sur de nombreuses régions régulatrices (environnement du promoteur) de gènes activement transcrits chez de nombreux organismes. Un premier criblage exploratoire in silico dans un carcinome cervical (cellules HeLa) a révélé que plusieurs facteurs et marques associés à la chromatine, notamment H3K4me3, sont fortement enrichies sur ces régions. Une étude récente indique que la dérégulation temporelle de l'initiation de la réplication conduit à des cassures d'ADN double brin et à des réarrangements chromosomiques, en raison de conflits entre la réplication et la transcription. Ces observations nous amènent à penser que le maintien de l'intégrité de l'information génétique nécessite un contrôle temporel et spatial précis de l'initiation de la réplication dans les régions régulatrices de la transcription, tout au long du cycle cellulaire. Nous présumons que cet équilibre peut être maintenu par une déposition/suppression appropriée de H3K4me3.