L’équipe ATI explore le potentiel des nanobodies pour la génération de molécules immunomodulatrices multispécifiques et le ciblage de molécules actives dans le cadre des immunothérapies des cancers.
Les récents succès des anticorps thérapeutiques appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) bloquant les récepteurs inhibiteurs présents sur les cellules immunitaires infiltrées dans les tumeurs ont révolutionné la thérapie de plusieurs cancers, au point que l’immunothérapie est désormais considérée comme le quatrième pilier de la thérapie anticancéreuse avec la chirurgie, radio et chimiothérapie. Pourtant, seule une minorité de patients traités bénéficie de ces traitements, et il est urgent d’élargir l’arsenal des ICI. A côté des lymphocytes T classiquement ciblés, les cellules Natural Killer (NK) sont des acteurs importants de la réponse immunitaire anti-tumorale, via la destruction directes des cellules tumorales, mais aussi et surtout par la sécrétion de plusieurs cytokines et chimiokines qui peuvent recruter et activer cellules du système immunitaire inné et adaptatif.
L’intérêt principal de notre laboratoire est d’utiliser des solutions d’ingénierie d’anticorps pour générer des molécules innovantes capables de moduler efficacement la réponse immunitaire anti-tumorale par le recrutement et l’activation de cellules immunitaires à l’aide d’engageurs cellulaires multispécifiques ou d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires multispécifiques, ou par la vectorisation de radionucléides et nanoparticules.
Notre équipe a développé une solide expertise dans la génération et l’utilisation de nanobodies, correspondant au domaine variable des anticorps naturellement dépourvus de chaîne légère présents chez les camélidés, pour la thérapie et le diagnostic du cancer. Nous explorons les possibilités offertes par cette technologie pour le développement d’approches innovantes d’imagerie et de thérapie du cancer.
Mots clés
Nanobodies
Immunothérapie
Multispecificité
Ciblage
Les projets de l'équipe
Engageurs des cellules immunitaires de nouvelle génération
L'un de nos principaux intérêts est de concevoir des engageurs de cellules immunitaires (ICE) efficaces ciblant différentes cellules effectrices telles que les cellules NK, les cellules T, les neutrophiles ou les macrophages. Leurs mécanismes d'action et leur capacité à contourner les éventuels mécanismes de résistance mis en place par les cellules tumorales pour échapper à leur action sont étudiés in vitro à l'aide de modèles cellulaires 2D et 3D. L'impact des formats sur la biodistribution et les propriétés pharmacocinétiques des ICE est également évalué par imagerie in vivo, tandis que leur efficacité thérapeutique est évalué dans des modèles murins repeuplés par des cellules immunitaires humaines. Le mécanisme exact par lequel l’architecture des ICE régule la formation de la synapse immunologique reste largement inexploré.
Comprendre les relations structure-fonction entre l'architecture des ICE, et la formation des synapses immunologiques pourrait accélérer la conception de nouvelles thérapies contre le cancer. Dans un consortium comprenant des biophysiciens spécialisés dans la mesure des forces mécaniques appliquées aux récepteurs immunitaires, dans la conception de structures à motifs contrôlés comprenant des bicouches lipidiques, et des approches d'origami ADN, nous visons à étudier l’effet de l’affinité, de la spécificité, de la rigidité et taille des ICE sur leur fonctionnalité.
Pour contrôler, dans l'espace et dans le temps l'activation des lymphocytes T, nous avons récemment conçu un nouveau type d'engageurs de lymphocytes T capables de déclencher suite à un stimulus lumineux la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes T cytotoxiques. Nous avons également démontré la possibilité d'influencer le résultat de l'activation des lymphocytes T en modulant le schéma temporel des stimulations du TCR. Nous développons des engageurs de cellules T inductibles par la lumière pour un contrôle spatio-temporel de la destruction des cellules tumorales in vivo.
Livraison ciblée à base de nanobodies
Idéalement, un produit thérapeutique tel que des ICE devrait être présent à forte concentration dans le microenvironnement tumoral pour maximiser ses effets, tout en étant quasiment absent de la circulation systémique pour limiter sa toxicité. Nous explorons plusieurs voies pour atteindre cet objectif. Les virus oncolytiques (OV) sont des virus qui peuvent infecter les cellules cancéreuses, entraînant leur lyse tout en épargnant les cellules normales. Le mécanisme le plus courant est une perte de signalisation IFN de type I par les cellules cancéreuses leur conférant une résistance au système immunitaire mais les sensibilisant aux virus oncolytiques. Les OV peuvent également être modifiés (armés) pour conduire à la sécrétion intratumorale de cytokines, de chimiokines ou de constructions thérapeutiques.
Nous développons un programme visant à i) améliorer la sécurité de la thérapie oncovirale grâce à un reciblage du virus à base de nanobodies, et ii) armer le virus pour induire la sécrétion d'ICE dans le microenvironnement tumoral. Le microenvironnement acide des tumeurs, résultant de la glycolyse, de l'hypoxie et d'une perfusion sanguine insuffisante, est une caractéristique du cancer.
En collaboration avec une équipe de chimistes spécialisés dans la génération de nanoparticules et de nanocapsules, nous visons à concevoir de nouvelles nanocapsules ciblées sur les cellules tumorales par des nanobodies. Une fois dans le microenvironnement acide, les parois de ces nanocapsules sont déstabilisées, conduisant à une libération conditionnelle de leur contenu thérapeutique au sein de la tumeur.
