Le Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille fête ses 50 ans ! -
Les succès récents des anticorps thérapeutiques anti-checkpoints immunitaires (ICI) bloquant les récepteurs inhibiteurs des cellules immunitaires infiltrées dans les tumeurs ont révolutionné la thérapie de plusieurs cancers, de sorte que l’immunothérapie est maintenant considérée comme le quatrième pilier de la cancérothérapie avec la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Pourtant, seule une minorité de patients traités bénéficie de ces traitements, et il est urgent d’élargir l’arsenal des ICI. Outre les lymphocytes T classiquement ciblés, les cellules Natural Killer (NK) seraient des acteurs importants de la réponse immunitaire anti-tumorale, capable de reconnaître et de lyser les cellules tumorales, mais aussi et surtout de sécréter plusieurs cytokines et chimiokines responsables du recrutement et de l’activation du système immunitaire inné et adaptatif au niveau du microenvironnement tumoral. L’intérêt principal de notre laboratoire est d’utiliser des solutions d’ingénierie d’anticorps pour générer des molécules innovantes capables de moduler efficacement la réponse immunitaire anti-tumorale par le recrutement et l’activation de cellules immunitaires innées. Notre équipe a développé une solide expertise dans la génération et l’utilisation de nanobodies pour le traitement du cancer et le diagnostic en utilisant des méthodes de sélection in vitro telles que le phage display. Les nanobodies sont constitués d’un seul domaine Ig, correspondant au domaine variable des anticorps naturellement dépourvus de chaîne légère présents chez les camélidés.
Projet 1: Une nouvelle génération d'immunomodulateurs
Dans le cadre de l'immunothérapie, notre équipe explore la possibilité de moduler les activités anti-tumorales des cellules NK par deux approches principales: I) Nous étudions le potentiel d'utilisation de petits anticorps bispécifiques pour la (ré) activation des mécanismes d'immuno-surveillance par la stimulation de cellules immunitaires innées d'une manière dépendante de la cible. Le recrutement, l'infiltration tumorale et l'activation des cellules immunitaires sont étudiés par des modèles de cellules de culture 2D et 3D in vitro et des modèles de souris in vivo.
II) Les nanobodies ont une tendance naturelle à lier les cavités et ciblent souvent les interfaces récepteur / ligand. En tant que tels, ils sont une riche source de réactifs bloquants. En outre, la fusion de deux liants non bloquants par des peptides de liaison très courts peut également conduire à des réactifs bloquants biparatopiques très efficaces capables de piéger leurs cibles dans une conformation non fonctionnelle. Ces constructions peuvent aussi permettre de bloquer simultanément deux récepteurs au sein de la même synapse immunitaire, conduisant éventuellement à des effets de synergie efficaces. Nous explorons le potentiel de cette approche en ciblant les récepteurs inhibiteurs exprimés sur les cellules NK et T épuisées.
III) Ces dernières années, il est devenu de plus en plus clair que les forces mécaniques ont un rôle crucial dans l'activation des cellules immunitaires et les réponses effectrices ultérieures en régulant l'activation des récepteurs de surface cellulaire, la migration cellulaire, la signalisation intracellulaire et la communication intercellulaire. Ces phénomènes ont été essentiellement étudiés au niveau des synapses des lymphocytes T et des lymphocytes B, et dans une moindre mesure pour les lymphocytes NK. En étroite collaboration avec l'équipe de biophysiciens du laboratoire Adhésion & Inflammation (LAI), nous développons un programme interdisciplinaire visant à étudier le rôle des forces mécaniques impliquées dans la création de synapses immunitaires par des constructions multispécifiques à base de nanobodies. Nous visons à mieux comprendre le rôle des forces mécaniques dans les synapses T et NK. Finalement, notre objectif est d'utiliser ces connaissances pour concevoir une nouvelle génération de constructions thérapeutiques fonctionnant de manière optimale dans ces conditions.
Projet 2: Caractérisation des tumeurs à l'aide de nanosenseurs innovants
La disponibilité d'un panel de nanobodies dirigés contre les tumeurs ou les marqueurs d'épuisement des cellules immunitaires offre également la possibilité de mieux caractériser les tumeurs en termes d'expression antigénique et d'infiltration cellulaire immunitaire, représentant un pas important vers une immunothérapie personnalisée. Nous générons des nanosenseurs très brillants constitués de conjugués nanobodies-quantum dots pouvant être utilisés pour détecter efficacement les cellules tumorales et immunitaires dans les tissus par immunofluorescence multiplexée. Nous utilisons également la haute spécificité des nanobodies pour créer des nanosenseurs conformationnels capables de distinguer la conformation active et inactive de certains marqueurs tumoraux tels que l'EGFR. Enfin, une fois marqués spécifiquement au site avec un radio-isotope, ces nanobodies deviennent des outils idéaux pour l'imagerie in vivo non invasive, grâce à leur haute affinité et leur courte demi-vie naturelle, générant rapidement des rapports de signal tumeur / sang très élevés qui peuvent être avantageusement utilisés pour détecter les tumeurs et suivre leur progression au cours de traitements.
