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Journée de rencontres avec les chercheurs de l’UMR 1068 (CRCM) le 07 avril 2020 -

L’hématopoïèse est un modèle de différenciation qui permet d’aborder l’étude des mécanismes moléculaires mis en oeuvre lors du passage d’un système hautement régulé tant sur le plan de l’homéostasie que de la différenciation à un système dérégulé aboutissant à des syndromes prolifératifs ou des leucémies.

Dans ce cadre, nous nous intéressons plus particulièrement à l’identification des mécanismes, des voies et des acteurs protéiques initiés par des mutations transformantes du récepteur c-Kit et à leur impact dans différentes pathologies liées à ce récepteur (hémopathies, mastocytose, tumeurs stromales gastro-intestinales-GIST, mélanomes).

Notre ambition est également de généraliser notre stratégie à d’autres acteurs important en onco-hématologie comme le récepteur FLT3. Notre projet repose sur trois approches principales dans lesquelles nous avons une expertise reconnue :

L’identification fonctionnelle de mutations activatrices dans des récepteurs. Cette expertise acquise avec c-Kit dans les mastocytoses (association de patients-AFIRMM) sert de base à des projets collaboratifs avec des équipes de recherche clinique dans la recherche de mutations affectant d’autres cibles thérapeutiques et en particulier des kinases dans d’autres pathologies tumorales.
La recherche de l’implication de nouveaux substrats/voies spécifiques liés à une signalisation oncogénique, en aval de Récepteur Tyrosine Kinases activés, par des approches de protéomique ou par une approche SiRNA kinome. Notre expertise en transfert de gènes dans les progéniteurs hématopoïétiques est également un atout majeur dans cette approche fonctionnelle. Notre ambition est d’identifier de nouvelles voies ou cibles thérapeutiques.
Une contribution à l’identification d’inhibiteurs de tyrosine kinase dans le cadre d’une collaboration avec la société AB Science. Nous participons ainsi à l’optimisation des composés sélectifs de kinases intéressantes en thérapie ciblée. L’identification du masitinib ciblant c-Kit est issue de cette collaboration.

Projet 1 : Caractérisation de kinases qui participent à la transformation cellulaire

Les kinases sont cibles thérapeutiques prometteuses dans le cancer. Elles sont responsables de signalisations aberrantes, non régulées, qui conduisent à l’augmentation de la prolifération et la survie cellulaire. Nous postulons qu’à côté des voies classiques qui sont l’objet de nombreuses études, il existe des voies de signalisation pathologiques méconnues et donc des protéines/cibles thérapeutiques qui sont aujourd’hui ignorées.

Nous exploitons deux modèles d’études, les Mastocytoses et les Leucémies Aigües Myéloides (LAM), que nous étudions depuis des années pour identifier de nouveaux acteurs de la transformation cellulaire.

Nous étudions ces deux pathologies sous l’angle de la dépendance envers 2 récepteurs à activité tyrosine kinases mutés, KIT  pour les Mastocytoses et FLT3 dans les LAM. Les cellules porteuses de ces mutations gain de fonction sont strictement dépendantes de ces deux kinases oncogéniques. Nous utilisons ces modèles pour identifier de nouvelles kinases indispensables dans ces modèles d’étude. Nous avons ainsi caractérisé plusieurs protéines qui sont l’objet de nos études actuelles.

Nous utilisons une combinaison de modèles cellulaires, de modèles murins porteurs d’échantillons de patients (souris PDX) et d’échantillons primaires de patients, et des approches génétiques (inactivation, inhibition, mutations) pour établir si nos protéines candidates sont des cibles thérapeutiques nouvelles dans ces hémopathies.

Projet 2 : Oncométabolisme dans les hémopathies malignes

La dérégulation du métabolisme cellulaire est un déterminant majeur de la progression tumorale dont la compréhension des mécanismes oncogéniques sous-jacents est encore limitée. Plus que de simples produits de réactions chimiques de voies métaboliques activées, l’accumulation chronique de certains métabolites entraîne la transformation cellulaire ainsi que la progression tumorale. On parle alors d’oncométabolite. Ce nouveau paradigme a remis en question le rôle des mutations dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur comme étant la seule voie vers le cancer. Ces oncométabolites peuvent être produits et sécrétés par les cellules ou le microenvironnement tumoral et détectés dans le sang des patients où ils sont alors, pour certains, des biomarqueurs d’agressivité tumorale.

Au laboratoire, nous étudions le métabolisme cellulaire et plus particulièrement comment les voies métaboliques régulent la transduction du signal et l’expression des gènes dans les hémopathies malignes (mastocytoses systémiques et leucémies myéloïdes aigues).

Par des approches métabolomiques combinées à des techniques de séquençage à haut débit (RNA-Seq, ChIP-Seq) et de caractérisation des régions accessibles de la chromatine (ATAC-Seq), nous cherchons à identifier de nouveaux oncométabolites ainsi que les mécanismes moléculaires par lesquels ils impactent la prolifération et la survie cellulaire afin de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces dans nos pathologies d’intérêt.

 

Si vous êtes rigoureux et dynamique et souhaitez travailler sur notre thématique, merci d’adresser votre CV ainsi qu’une lettre de motivation au Dr Fabienne Brenet (fabienne.brenet@inserm.fr).

Projet 3 : Développement et caractérisation d'inhibiteurs chimiques