Lésions de l’ADN par pontage inter-brin et maladies du sang

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Eddy Pasquier a obtenu la médaille de Bronze du CNRS -

Les réticulations entre brins d’ADN (ICLs) sont l’une des lésions les plus toxiques. Il lie par covalence les deux brins de l’ADN, bloquant ainsi les processus cellulaires essentiels qui nécessitent une translocation le long de l’ADN, à savoir la réplication et la transcription de l’ADN. Dans les cellules en division active, les mécanismes de réplication entrent en collision avec une LSC, ce qui est considéré comme un mécanisme répandu pour détecter ces lésions. Si elle n’est pas réparée, l’absence de réplication de l’ADN entraînera la mort cellulaire. De nombreux agents inducteurs de LSC sont actuellement utilisés en chimiothérapie. Cela comprend le cisplatine, le psoralène et le melphalan. L’efficacité de ces médicaments dans le ciblage du cancer n’est pas équivalente. Cette différence est probablement due à une différence dans la façon dont les lésions sont détectées et réparées. Afin de comprendre les différences d’efficacité des médicaments et d’améliorer la chimiothérapie, des études complémentaires sont nécessaires pour quantifier les lésions et identifier les mécanismes de réparation dans les cellules et in vivo.

De plus, une exposition excessive aux LSC augmente considérablement la fréquence des leucémies. En effet, la leucémie est l’un des principaux effets secondaires observés chez les patients après un traitement par chimiothérapie à base de LCI. L’apparition de la leucémie survient généralement environ 5 ans après le début de la chimiothérapie et est souvent précédée d’une anémie. Le pronostic pour les patients qui développent une leucémie à la suite d’une chimiothérapie est mauvais, ce qui rend la détection précoce essentielle. Par conséquent, l’identification des patients à risque est devenue essentielle.

Notre laboratoire combine actuellement des approches multidisciplinaires qui combineront le travail de biologistes, de pathologistes, de cliniciens et de chimistes afin de surmonter le manque d’outils appropriés et de réaliser 3 projets principaux.

Projet 1
Détection des lésions du LCI pour caractériser la réparation du LCI

L'intégrité de l'ADN humain est constamment remise en question par des molécules très réactives. Les réticulations entre brins d'ADN (LSC) sont des lésions toxiques qui relient de façon covalente les deux brins d'ADN et affectent rapidement les cellules qui se répliquent comme le cancer ou les cellules souches. Par exemple, l'exposition à divers médicaments induisant la LCI ou à des anomalies des voies de réparation de la LCI a un impact profond sur les cellules et peut induire divers types de maladies. Notre objectif est de comprendre comment les LSC sont réparées dans les cellules humaines afin d'avoir une meilleure connaissance de la relation entre les lésions, comment elles sont réparées et pourquoi elles provoquent des maladies. Cette proposition est basée sur des médicaments nouvellement synthétisés qui permettent de surveiller les lésions dans les cellules. En utilisant ces nouveaux médicaments, nous surmonterons le manque d'outils appropriés et déchiffrerons la réparation des LCI chez les mammifères. Nous nous concentrerons sur l'analyse de la distribution spatiale des lésions/réparations dans les cellules et sur la caractérisation de l'interaction entre les différentes voies de réparation des LSC.

Projet 2
Rôle de FAN1 dans la résistance du cancer à la chimiothérapie

Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus répandue chez les femmes dans le monde, représentant environ 25 % de tous les nouveaux cas de cancer chez les femmes, et il est la cinquième cause de décès par cancer chez les femmes. Malgré l'incidence élevée, le taux de mortalité est faible (15 %), principalement en raison du diagnostic précoce et de l'utilisation croissante de la thérapie adjuvante. La chimiothérapie adjuvante pour le cancer du sein comprend l'incorporation de taxol (paclitaxel et docetaxel) dans les anthracyclines et le traitement à base d'agents alkylants. Ces nouvelles stratégies thérapeutiques ont permis d'améliorer considérablement le taux de survie au cancer du sein, mais aussi d'augmenter le nombre de cas de LMA et de syndromes myélodisplasiques (SMD) liés au traitement. Le terme leucémie "liée au traitement" (LMA-T) est basé sur les antécédents d'exposition du patient à des agents cytotoxiques. Dans ce contexte, il est urgent d'élaborer une stratégie plus précise pour accroître l'efficacité de la chimiothérapie adjuvante en réduisant la concentration du médicament et la fréquence de la LMA-T. Nous caractérisons actuellement le rôle de la protéine FAN1 dans la médiation de la résistance du cancer du sein à la chimiothérapie.

Projet 3
Rôles de l'UFM1 dans les cellules hématopoïétiques

L'UFM1 est la protéine de type Ub la plus récemment identifiée. Malgré sa découverte il y a plus d'une décennie, ses fonctions biologiques et son mécanisme de fonctionnement restent mal compris. Des études génétiques récentes basées sur des modèles murins démontrent le rôle indispensable de la modification de l'UFM1 dans le développement érythroïde. La perte de la modification de l'UFM1 a bloqué la dégradation de l'autophagie, l'augmentation de la masse mitochondriale et des espèces réactives de l'oxygène (ROS), et a entraîné des dommages à l'ADN, une activation p53 et une mort cellulaire accrue des cellules hématopoïétiques. Il est intéressant de noter que la voie UFM1 est également essentielle à la survie de 14 modèles cellulaires différents de leucémie myéloïde aiguë (LMA). L'implication de cette voie dans plus d'un processus biologique suggère l'existence de nombreuses cibles de l'UPM1. Cependant, une seule protéine modifiée par l'UFM1 a été identifiée et explique la relation entre l'UFM1 et le développement du cancer du sein. Afin de comprendre la relation entre l'UFM1 et la LAM, nous avons utilisé de nouvelles approches protéomiques pour identifier de nouvelles protéines ciblées. Nous visons maintenant à déchiffrer les rôles de ces nouvelles cibles dans les cellules hématopoïétiques.