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Le Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille fête ses 50 ans ! -

L’équipe Nunès / Olive fait partie du département Onco-Hématologie et Immuno-Oncologie

Notre équipe a pour but de coordonner les efforts des scientifiques et cliniciens intéressés dans le domaine de l’immunologie et des immunothérapies sur le site de l’Institut Paoli-Calmettes.

Notre activité est dédiée à l’analyse du système immunitaire en cancérologie et dans les infections chroniques. L’objectif est de réaliser un continuum entre la recherche fondamentale au diagnostic et aux approches thérapeutiques.

Nous analysons en particulier les mécanismes d’échappement au système immunitaire associés aux cancers et aux infections virales chroniques, en particulier l’immunité innée et les mécanismes de cosignalisation.

L’intégration au projet de pathologistes et cliniciens permet de proposer de nouveaux biomarqueurs et des stratégies thérapeutiques innovantes ayant pour but de restaurer les réponses immunes.

Illustration du projet qui s’intéresse à la biologie des lymphocytes cytotoxiques capables de reconnaître et lyser les cellules tumorales. Les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle prépondérant dans ce processus et sont aidés directement ou indirectement par d’autres lymphocytes cytotoxiques, tels les cellules NK et des lymphocytes T gamma-delta. Dans le microenvironnement tumoral, ces cellules tueuses sont régulées par d’autres cellules immunes et stromales. Au-delà du site tumoral, de nombreux paramètres regroupés sous le terme macroenvironnement tumoral (ou tumour organismal environment) peuvent influencer cette réponse anti-tumorale. Dans ce contexte, différents types de cancers sont étudiés correspondant aux axes majeurs développés à l’Institut Paoli-Calmettes, centre de lutte contre le cancer faisant partie du réseau national Unicancer : leucémies myéloïdes, cancers du sein et du pancréas. Pour cela, les travaux s’appuieront sur l’activité de la plateforme d’Immunomonitoring étroitement liée à l’équipe, permettant de dresser un panorama le plus exhaustif possible du microenvironnement tumoral.

Mots clés

  • Immunologie
  • Immunothérapies
  • Costimulation
  • Signalisation intracellulaire
  • Thérapies cellulaires
Nos projets

Nous analysons les altérations de l’immunité innée associées aux cancers et infections virales chroniques et les moyens de la contrecarrer aux travers de biothérapies. De plus, nous analysons les fonctions de molécules appartenant aux familles CD28/B7  (CD28, CTLA-4, PD-1, ICOS, BTLA et leurs ligands CD80, CD86, PD-L1, PD-L2 et ICOSL ainsi que la nouvelle famille BTN3A) et TNF/TNR (HVEM/TNFRSF14, LIGHT/TNFSF14) impliquées dans la régulation des réponses immunes et qui sont des cibles préférentielles thérapeutiques pour inhiber l’immunosuppression associé aux cancers.

Nos outils préférentiels sont les anticorps monoclonaux et les protéines recombinantes.

Activation des Lymphocytes

L'immunothérapie du cancer a bénéficié du développement d'approches ciblant les lymphocytes cytotoxiques infiltrant la tumeur, comme les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et les transferts adoptifs de cellules immunitaires.

Notre objectif est de proposer de nouvelles stratégies pour augmenter l'efficacité des traitements actuels du cancer. Nous profitons de notre expertise en signalisation lymphocytaire et des outils développés dans notre équipe pour axer notre projet sur :

- l'identification des molécules de signalisation impliquées dans le rétrocontrôle des signaux encodés par des récepteurs activateurs (TCR, NCR…) dans les lymphocytes cytotoxiques,

- de décrypter l'action coopérative contre la tumeur, des cellules immunitaires et d’aspects environnementaux tels que la nutrition.

Nutrition et cancers - Jacques Nunes

Immunothérapie allogénique

L’équipe de greffe allogénique a pour thématique principale la modulation de la réponse immunologique après greffes de cellules souches hématopoïétiques après conditionnement à toxicité réduite avec pour but d’asseoir une plateforme d’immunothérapie allogénique permettant d’autres développements. Plusieurs programmes de phase I/II sont actuellement en cours visant à booster la réponse antitumorale dans les 100 premiers jours de la greffe : Vaccination par protéine WT1 et adjuvant (soutenu par un PHRC) ; Infusion de cellules NK du donneur après activation ex-vivo (soutenu par un PHRC) ; administration d’un anticorps anti-KIR pour lever l’inhibition des cellules NK (soutenu par un projet ARC) ; Utilisation de molécules immunomodulatrice (Lenalidomide).  

En association, un monitoring immunologique précis de la reconstitution, des conflits et des interventions médicales est réalisé. Enfin un projet de réalisation de greffe partiellement compatible vient de débuter.

Recherche clinique et translationnelle sur le mélanome
Métabolisme énergétique et stress oxydatif

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer mortel, diagnostiqué tardivement, qui résiste aux thérapies actuelles y compris à l'immunothérapie (IT). Cette résistance s'explique en partie par la reprogrammation métabolique de la tumeur et la présence d'un microenvironnement tumoral (TME) immunosuppresseur. L'un des mécanismes d'immunosuppression qui reste à explorer est la reprogrammation métabolique des cellules immunitaires (qui oriente leur fonction et leur destin) dans le microenvironnement tumoral et en périphérie dans des organes distants tels que les muscles (qui fondent chez la majorité des patients atteints de PDAC). La littérature récente suggère que les médicaments ciblant le métabolisme des cellules cancéreuses pourraient améliorer l'IT en contrecarrant la reprogrammation métabolique du TME et l'immunosuppression.

Notre laboratoire a démontré que le métabolisme énergétique contribue à la résistance thérapeutique du PDAC et explore maintenant son rôle dans l'immunosuppression afin d'améliorer les thérapies. Dans notre projet actuel, nous émettons l'hypothèse que le fait de cibler le métabolisme atténuera l'immunosuppression et augmentera l'efficacité de l'IT. Nos objectifs sont d'évaluer l'impact de la chimiothérapie et des médicaments ciblant le métabolisme énergétique, en combinaison avec l'activité physique, sur l'immunométabolisme et la réponse aux IT. Ce projet de recherche sera réalisé dans un contexte préclinique en utilisant des modèles de souris PDAC par une étude intégrative aux niveaux tissulaire, cellulaire et moléculaire.

Liens utiles

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Publications de l’équipe

les publications de l‘équipe
Aug 2018 Blood advances

CXCR5 and ICOS expression identifies a CD8 T-cell subset with T features in Hodgkin lymphomas.

Le KS, Amé-Thomas P, Tarte K, Gondois-Rey F, Granjeaud S, Orlanducci F, Foucher ED, Broussais F, Bouabdallah R, Fest T, Leroux D, Yadavilli S, Mayes PA, Xerri L, Olive D

Jan 2018 Frontiers in immunology

Immunomodulatory Drugs Exert Anti-Leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities.

Le Roy A, Prébet T, Castellano R, Goubard A, Riccardi F, Fauriat C, Granjeaud S, Benyamine A, Castanier C, Orlanducci F, Ben Amara A, Pont F, Fournié JJ, Collette Y, Mege JL, Vey N, Olive D

Sep 2019 Oncotarget

Correction: NKp30 expression is a prognostic immune biomarker for stratification of patients with intermediate-risk acute myeloid leukemia.

Chretien AS, Fauriat C, Orlanducci F, Rey J, Borg GB, Gautherot E, Granjeaud S, Demerle C, Hamel JF, Cerwenka A, von Strandmann EP, Ifrah N, Lacombe C, Cornillet-Lefebvre P, Delaunay J, Toubert A, Arnoulet C, Vey N, Olive D

Jan 2019 Frontiers in immunology

Cell-Laden Hydrogel as a Clinical-Relevant 3D Model for Analyzing Neuroblastoma Growth, Immunophenotype, and Susceptibility to Therapies.

Marrella A, Dondero A, Aiello M, Casu B, Olive D, Regis S, Bottino C, Pende D, Meazza R, Caluori G, Castriconi R, Scaglione S

Dec 2022 Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

Mass Cytometry Reveals Classical Monocytes, NK Cells, and ICOS+ CD4+ T Cells Associated with Pembrolizumab Efficacy in Patients with Lung Cancer.

Rochigneux P, Lisberg A, Garcia A, Granjeaud S, Madroszyk A, Fattori S, Gonçalves A, Devillier R, Maby P, Salem N, Gorvel L, Chanez B, Gukasyan J, Carroll J, Goldman J, Chretien AS, Olive D, Garon EB

Jun 2023 Cancer research

CD25high Effector Regulatory T Cells Hamper Responses to PD-1 Blockade in Triple-Negative Breast Cancer.

Fattori S, Le Roy A, Houacine J, Robert L, Abes R, Gorvel L, Granjeaud S, Rouvière MS, Ben Amara A, Boucherit N, Tarpin C, Pakradouni J, Charafe-Jauffret E, Houvenaeghel G, Lambaudie E, Bertucci F, Rochigneux P, Gonçalves A, Foussat A, Chrétien AS, Olive D