[Unleashing NK cell signaling to improve cancer immunotherapy].
Bernard PL, Laletin V, Pastor S, Nunès JA, Guittard G
Equipe
Biographie Ces dernières années ont été témoin de résultats révolutionnaires pour le traitement des patients atteints de cancer par immunothérapies. Il est primordial pour moi de comprendre le fonctionnement de ces lymphocytes pour les moduler. C’est dans cette optique que j’ai mené ma carrière académique en m’efforçant à comprendre les lymphocytes cytotoxiques pour les cibler et améliorer leurs capacités anti-tumorales.
J'ai reçu une formation théorique et expérimentale en Immunologie, immunothérapie et signalisation cellulaire au cours d’un master, doctorat, et de deux expériences postdoctorales dans la recherche académique dont une expérience de 5 ans aux Etats-Unis.
Lors de mon premier post-Doctorat aux Etas-Unis (2011-2016 ; National Cancer Institute ; NCI ; Bethesda), dans le laboratoire de Larry Samelson, j’ai caractérisé la protéine CISH (Cytokine-inducible SH2-containing protein) comme une protéine inhibitrice essentielle des voies de signalisation lymphocytaire et montré que l’absence de CISH favorise les fonctions anti-tumorales des lymphocytes T CD8+ acteurs essentiels de l’efficacité des immunothérapies. Ces études ont permis la mise en place d’un essai clinique (NCT04426669) où CISH est ciblé par CRISPR-Cas9 dans des lymphocytes infiltrés au niveau de la tumeur (TILs) de patients atteints d’un cancer gastro-intestinal (GI) (Steven Rosenberg - Nicholas Restifo, NCI, Bethesda, USA).
Depuis mon retour en France en 2016, je mets en place au laboratoire d'immunité et cancer au CRCM un nouvel axe de recherche en immunothérapie. Je cherche à moduler les molécules inhibitrices de la signalisation intracellulaire pour optimiser la capacité des cellules cytotoxiques à éradiquer les cellules cancéreuses . Nous avons pu démontrer que la modulation de la protéine inhibitrice CISH dans les cellules natural killer permettait un meilleur controle de la tumeur.
Nos projets futurs nous permettront de cibler efficacement CISH et nous étudions actuellement d'autres protéines de signalisation que nous modulons pour un bénéfice futur en immunothérapie.
J'ai reçu une formation théorique et expérimentale en Immunologie, immunothérapie et signalisation cellulaire au cours d’un master, doctorat, et de deux expériences postdoctorales dans la recherche académique dont une expérience de 5 ans aux Etats-Unis.
Lors de mon premier post-Doctorat aux Etas-Unis (2011-2016 ; National Cancer Institute ; NCI ; Bethesda), dans le laboratoire de Larry Samelson, j’ai caractérisé la protéine CISH (Cytokine-inducible SH2-containing protein) comme une protéine inhibitrice essentielle des voies de signalisation lymphocytaire et montré que l’absence de CISH favorise les fonctions anti-tumorales des lymphocytes T CD8+ acteurs essentiels de l’efficacité des immunothérapies. Ces études ont permis la mise en place d’un essai clinique (NCT04426669) où CISH est ciblé par CRISPR-Cas9 dans des lymphocytes infiltrés au niveau de la tumeur (TILs) de patients atteints d’un cancer gastro-intestinal (GI) (Steven Rosenberg - Nicholas Restifo, NCI, Bethesda, USA).
Depuis mon retour en France en 2016, je mets en place au laboratoire d'immunité et cancer au CRCM un nouvel axe de recherche en immunothérapie. Je cherche à moduler les molécules inhibitrices de la signalisation intracellulaire pour optimiser la capacité des cellules cytotoxiques à éradiquer les cellules cancéreuses . Nous avons pu démontrer que la modulation de la protéine inhibitrice CISH dans les cellules natural killer permettait un meilleur controle de la tumeur.
Nos projets futurs nous permettront de cibler efficacement CISH et nous étudions actuellement d'autres protéines de signalisation que nous modulons pour un bénéfice futur en immunothérapie.
Publications
Cish actively silences TCR signaling in CD8+ T cells to maintain tumor tolerance.
Palmer DC, Guittard GC, Franco Z, Crompton JG, Eil RL, Patel SJ, Ji Y, Van Panhuys N, Klebanoff CA, Sukumar M, Clever D, Chichura A, Roychoudhuri R, Varma R, Wang E, Gattinoni L, Marincola FM, Balagopalan L, Samelson LE, Restifo NP
Targeting CISH enhances natural cytotoxicity receptor signaling and reduces NK cell exhaustion to improve solid tumor immunity.
Bernard PL, Delconte R, Pastor S, Laletin V, Costa Da Silva C, Goubard A, Josselin E, Castellano R, Krug A, Vernerey J, Devillier R, Olive D, Verhoeyen E, Vivier E, Huntington ND, Nunes J, Guittard G
The Cish SH2 domain is essential for PLC-γ1 regulation in TCR stimulated CD8 T cells.
Guittard G, Dios-Esponera A, Palmer DC, Akpan I, Barr VA, Manna A, Restifo NP, Samelson LE
CISH Expression Is Associated with Metastasis-Free Interval in Triple-Negative Breast Cancer and Refines the Prognostic Value of PDL1 Expression.
Boudin L, De Nonneville A, Finetti P, Guittard G, Nunes JA, Birnbaum D, Mamessier E, Bertucci F