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Objectifs

Les objectifs du laboratoire sont d’identifier et de caractériser les voies moléculaires et les complexes protéiques altérés au cours de l’oncogenèse des cancers du sein, des tumeurs d’origine viscérale et autres tumeurs solides.

Les résultats sont ensuite discutés entre chercheurs et cliniciens comme un moyen permettant d’améliorer la classification des tumeurs, de mieux établir leur pronostic, leur susceptibilité à un traitement et/ ou les options thérapeutiques associées.

Ce défi est relevé à l’aide de 3 axes divisé en groupes de recherche interconnectés :

  • PROGRAMMES D’ONCOLOGIE TRANSLATIONNELLE POUR LES CANCERS DU SEIN ET DU COLON
    • BIOMARQUEURS & MODELES METASTATIQUES & RESISTANCE
      Cellules Tumorales Circulantes & Métastases
    • BIOLOGIE COMPUTATIONNELLE ET ANALYSES in silico
  • MEDECINE PERSONNALISEE
    Génomique des Tumeurs Solides
  • NOUVELLES STRATEGIES THERAPEUTIQUES
    Nanoparticules et Ciblage Thérapeutique
    Conjugué Anticorps-Médicament (ADC)

 

BIOMARQUEURS & MODELES METASTATIQUES & RESISTANCE THERAPEUTIQUE

Notre projet consiste à développer des outils permettant de prédire la réponse aux drogues d’un patient donné et ce dans un laps de temps adapté (< 3 mois). 

Ce défi est relevé à l’aide de 2 approches tout à fait innovantes :

  • Etablir les rôles des cellules tumorales circulantes (CTC) en tant que biomarqueur peu invasif permettant d’évaluer l’efficacité thérapeutique, et plus spécifiquement détecter des signes précoces de résistance au traitement administré.
  • Développer des « mini-tumeurs », la nouvelle génération d’organoïdes dérivés de tumeurs ou tumoroïdes. Il s’agit de structure en 3D composées de cellules malignes en interaction avec leur microenvironnement (notamment les fibroblastes, qui représentent la majorité des cellules composant le stroma, les cellules endothéliales et /ou les cellules immunitaires).

Ces deux approches, combinées avec une technologie de micro-fluidique, nous permettront de poser les bases d’un modèle de « métastases-sur-puce ». Ce modèle de « métastases-sur-puce », complètement humanisé et personnalisé, nous aidera à mieux comprendre les différentes étapes impliquées au cours du processus métastatique, et comment les cibler à un stade précoce. Des candidats très motivés, curieux et brillants sont recherchés. Pour la réalisation de leur projet, l’équipe leur assurera un support scientifique et technique de qualité sur des technologies de pointe.

MEDECINE PERSONNALISEE

Le cancer du sein (BC), comme la plupart des cancers, est une maladie hétérogène qui peut être classée en fonction de ses caractéristiques histocliniques et de la biologie moléculaire. Notre objectif est de progresser dans la définition moléculaire et cellulaire des cancers agressifs, en particulier les tumeurs du sein, et d'aider à améliorer leur traitement. Pour cela, en collaboration avec des cliniciens, nous avons initié un programme de médecine personnalisée pour le recrutement de patients métastatiques. Le programme comprend : biopsie métastatique, mise en banque, extraction des acides nucléiques, NGS, greffe pour obtenir une xénogreffe dérivée du patient (PDX), établissement de l'identité moléculaire d'une métastase et de sa réponse au médicament. Les thérapies sont choisies en fonction de deux types de résultats : les études génomiques et les études fondées sur des modèles. Nous avons établi une banque de tumeurs primaires et métastatiques bien caractérisées (principalement des métastases du sein jusqu'à présent). Ces xénogreffes conservent le génome et l'expression génétique de leurs tumeurs congénitales et sont donc d'excellents modèles pour les études fonctionnelles et les tests de médicaments. Nous participons également à la modélisation ex vivo de la prochaine génération de tumeurs, à l'aide de tumoroïdes dérivés de patients.

NOUVELLES STRATEGIES THERAPEUTIQUES
Nanoparticules et ciblage thérapeutique Groupe de Palma Rocchi
Conjugué Anticorps-Médicament (ADC)

Les CDA constituent une classe thérapeutique en évolution rapide et de nombreux efforts sont déployés pour améliorer l'efficacité et l'innocuité. La conception d'un CDA efficace pour le traitement du cancer nécessite l'identification d'une cible appropriée, un anticorps monoclonal contre la cible, des agents cytotoxiques puissants et la conjugaison de l'anticorps monoclonal à un de ces agents. La nectine-4 (codée par le gène PVRL4) est une molécule d'adhésion cellulaire impliquée dans la formation et le maintien des jonctions adhérentielles. La nectine-4 est exprimée pendant le développement du fœtus, mais elle est réexprimée sous forme d'antigène associé à la tumeur avec des propriétés pro-oncogènes dans divers carcinomes. Dans le cancer du sein, nous avons montré la corrélation entre l'expression de la nectine-4 et les biomarqueurs basaux, le statut Triple négatif (TN) et l'expression HER2. Récemment, nous avons montré que la nectine-4 est à la fois un nouveau biomarqueur pronostique et une cible thérapeutique de l'ADC chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à NPT. Nous avons donc développé un ADC (N41mab-vcMMAE) comprenant un anticorps monoclonal anti-nectine-4 humain conjugué à la toxine monomethyl auristatin-E (MMAE). In vitro, cet ADC s'est lié à la nectine-4 avec une affinité et une spécificité élevées et a induit son internalisation ainsi qu'une cytotoxicité dose-dépendante sur les lignées cellulaires du cancer du sein exprimant la nectine-4. In vivo, il a induit des réponses rapides, complètes et durables d'échantillons xénogreffés de nectine-4-positifs de TN BC, y compris des tumeurs primaires, des rechutes locales et des lésions métastatiques ; l'efficacité était fonction à la fois de la dose et du niveau d'expression de la nectine-4. Le développement clinique est actuellement en cours. Nous prévoyons évaluer le ciblage de la nectine-4 dans le cancer du sein HER2-positif résistant au traitement et dans d'autres carcinomes comme le cancer du poumon.

Personne(s) associée(s)
les publications de l‘équipe
May 2021 Oncoimmunology

Immune landscape of inflammatory breast cancer suggests vulnerability to immune checkpoint inhibitors.

Bertucci F, Boudin L, Finetti P, Van Berckelaer C, Van Dam P, Dirix L, ViensP, Gonçalves A, Ueno NT, Van Laere S, Birnbaum D, Mamessier E

May 2021 Genome medicine

Prospective high-throughput genome profiling of advanced cancers: results of the PERMED-01 clinical trial.

Bertucci F, Gonçalves A, Guille A, Adelaïde J, Garnier S, Carbuccia N, BillonE, Finetti P, Sfumato P, Monneur A, Pécheux C, Khran M, Brunelle S, Mescam L,Thomassin-Piana J, Poizat F, Charafe-Jauffret E, Turrini O, Lambaudie E,Provansal M, Extra JM, Madroszyk A, Gilabert M, Sabatier R, Vicier C, MamessierE, Chabannon C, Pakradouni J, Viens P, André F, Gravis G, Popovici C, BirnbaumD, Chaffanet M

May 2021 Nature communications

Targeting Treg cells with GITR activation alleviates resistance to immunotherapy in murine glioblastomas.

Amoozgar Z, Kloepper J, Ren J, Tay RE, Kazer SW, Kiner E, Krishnan S, PosadaJM, Ghosh M, Mamessier E, Wong C, Ferraro GB, Batista A, Wang N, Badeaux M,Roberge S, Xu L, Huang P, Shalek AK, Fukumura D, Kim HJ, Jain RK

May 2021 NPJ breast cancer

The CINSARC signature predicts the clinical outcome in patients with Luminal B breast cancer.

Goncalves A, Finetti P, Birnbaum D, Bertucci F

Apr 2021 Nature communications

EFA6B regulates a stop signal for collective invasion in breast cancer.

Fayad R, Rojas MV, Partisani M, Finetti P, Dib S, Abelanet S, Virolle V, Farina A, Cabaud O, Lopez M, Birnbaum D, Bertucci F, Franco M, Luton F

Mar 2021 Nature Communications

Alternative lengthening of telomeres is notsynonymous with mutations in ATRX/DAXX.

de Nonneville A, Reddel RR

Feb 2021 Journal of Clinical Investigation

Cyclin A2 maintains colon homeostasis and is a prognostic factor in colorectal cancer.

Guo Y, Gabola M, Lattanzio R, Paul C, Pinet V, Tang R, Turali H, Bremond J, Longobardi C, Maurizy C, Da Costa Q, Finetti P, Boissière-Michot F, Rivière B, Lemmers C, Garnier S, Bertucci F, Zlobec I, Chebli K, Tazi J, Azar R, Blanchard JM, Sicinski P, Mamessier E, Lemmers B, Hahne M.

Mar 2020 NPJ Breast Cancer

The therapeutic response of ER+/HER2- breast cancers differs according to the molecular Basal or Luminal subtype.

Bertucci F, Finetti P, Goncalves A, Birnbaum D

Feb 2021 Clinical Cancer Research

Transcriptomic Analysis of Laser Capture Microdissected Tumors Reveals Cancer- and Stromal-Specific Molecular Subtypes of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.

Birnbaum DJ, Begg SKS, Finetti P, Vanderburg CR, Neyaz A, Kulkarni AS, Hank T, Tai EC, Deshpande V, Bertucci F, Birmbaum D, Lillemoe KD, Warshaw AL, Mino- Kenudson M, Fernandez-Del Castillo C, Ting DT, Liss AS

Nov 2020 Frontiers in Oncology

PELICAN-IPC 2015-016/Oncodistinct-003: A Prospective, Multicenter, Open-Label, Randomized, Non-Comparative, Phase II Study of Pembrolizumab in Combination With Neo Adjuvant EC-Paclitaxel Regimen in HER2-Negative Inflammatory Breast Cancer.

Bertucci A, Bertucci F, Zemmour C, Lerebours F, Pierga JY, Levy C, Dalenc F, Grenier J, Petit T, Berline M, Gonçalves A

Feb 2018 Annals of translational medicine

CMTM6 stabilizes PD-L1 expression and refines its prognostic value in tumors.

Mamessier E, Birnbaum DJ, Finetti P, Birnbaum D, Bertucci F

Mar 2020 Molecular oncology

NOTCH and DNA repair pathways are more frequently targeted by genomic alterations in inflammatory than in non-inflammatory breast cancers.

Bertucci F, Rypens C, Finetti P, Guille A, Adélaïde J, Monneur A, Carbuccia N, Garnier S, Dirix P, Gonçalves A, Vermeulen P, Debeb BG, Wang X, Dirix L, Ueno NT, Viens P, Cristofanilli M, Chaffanet M, Birnbaum D, Van Laere S

Aug 2019 Cancers

A Tyrosine Kinase Expression Signature Predicts the Post-Operative Clinical Outcome in Triple Negative Breast Cancers.

de Nonneville A, Finetti P, Adelaide J, Lambaudie É, Viens P, Gonçalves A, Birnbaum D, Mamessier E, Bertucci F

Jun 2019 JCI insight

Sensitive and easy screening for circulating tumor cells by flow cytometry.

Lopresti A, Malergue F, Bertucci F, Liberatoscioli ML, Garnier S, DaCosta Q, Finetti P, Gilabert M, Raoul JL, Birnbaum D, Acquaviva C, Mamessier E

Apr 2018 Biochimica et biophysica acta. Reviews on cancer

Molecular classification as prognostic factor and guide for treatment decision of pancreatic cancer.

Birnbaum DJ, Bertucci F, Finetti P, Birnbaum D, Mamessier E

Aug 2019 Oncoimmunology

PDL1 expression is associated with longer postoperative, survival in adrenocortical carcinoma.

Billon E, Finetti P, Bertucci A, Niccoli P, Birnbaum D, Mamessier E, Bertucci F

Apr 2020 Hepatology (Baltimore, Md.)

Dual Programmed Death Receptor-1 and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Blockade Promotes Vascular Normalization and Enhances Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma.

Shigeta K, Datta M, Hato T, Kitahara S, Chen IX, Matsui A, Kikuchi H, Mamessier E, Aoki S, Ramjiawan RR, Ochiai H, Bardeesy N, Huang P, Cobbold M, Zhu AX, Jain RK, Duda DG

Jun 2019 Cancers

Liquid Biopsies for Ovarian Carcinoma: How Blood Tests May Improve the Clinical Management of a Deadly Disease.

Mari R, Mamessier E, Lambaudie E, Provansal M, Birnbaum D, Bertucci F, Sabatier R

Jul 2021 Biomedicines

Antisense Oligonucleotide-Based Therapeutic against Menin for Triple-Negative Breast Cancer Treatment.

Nguyen DT, Le TK, Paris C, Cherif C, Audebert S, Udu-Ituma SO, Benizri S, Barthélémy P, Bertucci F, Taïeb D, Rocchi P