Oncologie Prédictive

Notre projet consiste à développer des outils permettant de prédire la réponse aux drogues d’un patient donné et ce dans un laps de temps adapté (< 3 mois). 

Ce défi est relevé à l’aide de 2 approches tout à fait innovantes :

• Etablir les rôles des cellules tumorales circulantes (CTC) en tant que biomarqueur peu invasif permettant d’évaluer l’efficacité thérapeutique, et plus spécifiquement détecter des signes précoces de résistance au traitement administré.
• Développer des « mini-tumeurs », la nouvelle génération d’organoïdes dérivés de tumeurs ou tumoroïdes. Il s’agit de structure en 3D composées de cellules malignes en interaction avec leur microenvironnement (notamment les fibroblastes, qui représentent la majorité des cellules composant le stroma, les cellules endothéliales et /ou les cellules immunitaires).

Ces deux approches, combinées avec une technologie de micro-fluidique, nous permettront de poser les bases d’un modèle de « métastases-sur-puce ». Ce modèle de « métastases-sur-puce », complètement humanisé et personnalisé, nous aidera à mieux comprendre les différentes étapes impliquées au cours du processus métastatique, et comment les cibler à un stade précoce. Des candidats très motivés, curieux et brillants sont recherchés. Pour la réalisation de leur projet, l’équipe leur assurera un support scientifique et technique de qualité sur des technologies de pointe.

Le cancer du sein (BC), comme la plupart des cancers, est une maladie hétérogène qui peut être classée en fonction de ses caractéristiques histocliniques et de la biologie moléculaire. Notre objectif est de progresser dans la définition moléculaire et cellulaire des cancers agressifs, en particulier les tumeurs du sein, et d'aider à améliorer leur traitement. Pour cela, en collaboration avec des cliniciens, nous avons initié un programme de médecine personnalisée pour le recrutement de patients métastatiques. Le programme comprend : biopsie métastatique, mise en banque, extraction des acides nucléiques, NGS, greffe pour obtenir une xénogreffe dérivée du patient (PDX), établissement de l'identité moléculaire d'une métastase et de sa réponse au médicament. Les thérapies sont choisies en fonction de deux types de résultats : les études génomiques et les études fondées sur des modèles. Nous avons établi une banque de tumeurs primaires et métastatiques bien caractérisées (principalement des métastases du sein jusqu'à présent). Ces xénogreffes conservent le génome et l'expression génétique de leurs tumeurs congénitales et sont donc d'excellents modèles pour les études fonctionnelles et les tests de médicaments. Nous participons également à la modélisation ex vivo de la prochaine génération de tumeurs, à l'aide de tumoroïdes dérivés de patients.

Les CDA constituent une classe thérapeutique en évolution rapide et de nombreux efforts sont déployés pour améliorer l'efficacité et l'innocuité. La conception d'un CDA efficace pour le traitement du cancer nécessite l'identification d'une cible appropriée, un anticorps monoclonal contre la cible, des agents cytotoxiques puissants et la conjugaison de l'anticorps monoclonal à un de ces agents. La nectine-4 (codée par le gène PVRL4) est une molécule d'adhésion cellulaire impliquée dans la formation et le maintien des jonctions adhérentielles. La nectine-4 est exprimée pendant le développement du fœtus, mais elle est réexprimée sous forme d'antigène associé à la tumeur avec des propriétés pro-oncogènes dans divers carcinomes. Dans le cancer du sein, nous avons montré la corrélation entre l'expression de la nectine-4 et les biomarqueurs basaux, le statut Triple négatif (TN) et l'expression HER2. Récemment, nous avons montré que la nectine-4 est à la fois un nouveau biomarqueur pronostique et une cible thérapeutique de l'ADC chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à NPT. Nous avons donc développé un ADC (N41mab-vcMMAE) comprenant un anticorps monoclonal anti-nectine-4 humain conjugué à la toxine monomethyl auristatin-E (MMAE). In vitro, cet ADC s'est lié à la nectine-4 avec une affinité et une spécificité élevées et a induit son internalisation ainsi qu'une cytotoxicité dose-dépendante sur les lignées cellulaires du cancer du sein exprimant la nectine-4. In vivo, il a induit des réponses rapides, complètes et durables d'échantillons xénogreffés de nectine-4-positifs de TN BC, y compris des tumeurs primaires, des rechutes locales et des lésions métastatiques ; l'efficacité était fonction à la fois de la dose et du niveau d'expression de la nectine-4. Le développement clinique est actuellement en cours. Nous prévoyons évaluer le ciblage de la nectine-4 dans le cancer du sein HER2-positif résistant au traitement et dans d'autres carcinomes comme le cancer du poumon.