CMTM6 stabilizes PD-L1 expression and refines its prognostic value in tumors.
Mamessier E, Birnbaum DJ, Finetti P, Birnbaum D, Bertucci F
Oncologie Prédictive
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Le Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille fête ses 50 ans ! -
Notre équipe regroupe des profils multidisciplinaires travaillant de concert pour développer les outils qui assureront une meilleure prise en charge des tumeurs solides agressives (cancers du sein et du colon métastatiques).
Notre priorité scientifique est de lutter contre les cancers métastatiques du sein et du côlon, agressifs ou résistants aux traitements. Ce sujet est abordé à travers quatre projets ambitieux (cf: Figure 1):
- Une meilleure classification des tumeurs et l’identification de prédicteurs de la réponse aux traitements (au niveau du tissu et de la cellule unique),
- La mise en place de modèles précliniques pertinents récapitulant la réponse au traitement, et pouvant être utilisés comme outil de screening pour identifier la thérapie la plus efficace pour éradiquer la tumeur considérée,
- L’utilisation des biopsies liquides comme outil quasi non invasif pour anticiper la progression tumorale/l’apparition de résistance,
- La conception de nouvelles thérapies pour les tumeurs agressives ou résistantes aux autres traitements.
Figure 1. General workflow
Pour guider ces projets, l’équipe est dirigée par François Bertucci (pionnier du profilage tumoral, oncologue médical et responsable du comité de recherche translationnelle à l’Institut Paoli Calmettes) et Emilie Mamessier (Chercheur à l’INSERM, biologiste cellulaire, immunologiste et spécialiste de la mise en place d’études translationnelles). Cette codirection permet de combiner des développements techniques et des sujets scientifiques innovants avec des questions cliniques pertinentes et l’accès aux échantillons de patients.
Chaque projet est réalisé grâce à l’implication de 18 membres de l’équipe, chacun expert dans une discipline spécifique (bioinformatique, immunologie, biologie moléculaire et cellulaire,…), afin de pouvoir répondre aux problématiques, telles qu’elles se présentent.
L’équipe est entièrement équipée de plateformes de séquençage nouvelle génération (Nextseq500) et pan-transcriptomique (Affymetrix), d’hybridation génomique comparative sur puce (Agilent), d’isolement de l’ADN (BioRad) ou de cellules tumorales circulantes (Parsortix et micromanipulateur), et de dispositifs de microfluidiques (Ibidi, Fluigent, ..), un système d’imagerie en temps réel et un salle de culture cellulaire dédiée à la manipulation d’échantillons d’origine humaine … (cf. Figure 2).
Ensemble, nous développons des stratégies de médecine de précision basées sur une meilleure classification des tumeurs, plus d’options thérapeutiques, un meilleur ciblage et une meilleure compréhension des mécanismes de résistance aux traitements.
Venez nous rejoindre !
Figure 2. Toutes les techniques/technologies utilisées dans l’équipe sont conçues pour s’adapter aux échantillons des patients et répondre aux besoins cliniques : le profilage et la classification des tumeurs, les approches computationnelles à résolution de cellules uniques, l’immunofluorescence multiplexée sur tissus FFPE, les organoïdes dérivés de tumeurs de patients (cultures simples ou complexes en co-culture), l’analyse des biopsies liquides, l’identification de nouvelles cibles et la conception de nouveaux traitements.
Mots clés
- Résistance aux traitements
- Cancers agressifs
- Anticorps conjugués à des drogues
- Cellules tumorales circulantes
- Microenvironnement tumoral
En tant que l’équipe principale de recherche translationnelle du CRCM, l’une de nos missions est de travailler autour de la problématique clinique phare en oncologie, à savoir la progression des tumeurs résistantes aux traitements.
Dans cette idée, nous concevons et lançons des essais cliniques prospectifs pour obtenir des échantillons en temps opportun (pré-, per- et post-traitement, et à la progression), avec les données cliniques associés. Ceci est particulièrement important pour les traitements les plus récents, pour lesquels peu de données sont disponibles. L’objectif est d’obtenir un matériel original et précieux qui nous permettra d’aborder des questions cliniques pertinentes. Ces essais sont nationaux, uni-/multicentriques, promus par IPC/AP-HM et coordonnés par des médecins de notre équipe.
Pour aborder la problématique de la résistance aux traitements, nous avons orchestré notre programme de recherche autour de 4 axes.
Nos 4 axes de recherche
Plasticité des cellules tumorales et dynamisme de la réponse au traitement
Il n'y a pas ou peu de biomarqueurs consensuels de réponse/résistance rapportés pour chaque traitement. L'une des raisons est l'absence d'analyse résolutive d'échantillons opportuns (pré-, per- et post-traitement, et à la progression) permettant d’identifier les multiples mécanismes sélectionnés par le traitement. Cela était dû à des limitations techniques qui ont maintenant été surmontées avec des technologies récentes (RNAseq à partir d'échantillons de petite taille, dégradés et fixés au formol) et/ou des modèles précliniques (organoïdes tumoraux dérivés de patients, xénogreffes dérivées de patients…) que nous développons au laboratoire. Ces sujets sont abordés dans les groupes Profilage tumoral et Modèles précliniques. Pour plus d'informations, contactez F Bertucci, E Mamessier et O Cabaud.
Rôle de l’hétérogénéité intra-tumorale dans la réponse au traitement
Les cellules tumorales composant une tumeur sont hétérogènes et cette hétérogénéité peut ne pas être ciblée avec un seul médicament. Les cellules intactes initieront en outre de nouvelles tumeurs. Nous souhaitons évaluer cette hétérogénéité dans différents types de cancers et à différents stades de la maladie (caractérisation au niveau du tissus et de la cellule unique), fournir des outils pour mesurer le degré d'hétérogénéité de chaque tumeur (immunofluorescence multiplexée des cellules tumorales et de leur micro-environnement), et proposer de nouveaux marqueurs et combinaison thérapeutiques qui permettraient de surmonter cette hétérogénéité (analyse computationnelle, tests in vitro / in vivo). Ce sujet est traité dans le groupe Hétérogénéité tumorale dans l'espace et le temps. Pour plus d'informations, contactez F Bertucci, E Mamessier et E Denicolaï.
Détection précoces de la résistance au traitement grâce aux biopsies liquides
Plus tôt la résistance à un traitement est détectée, plus vite le clinicien peut agir et proposer une stratégie ad-hoc. Nous recherchons de nouveaux marqueurs de résistance aux traitements à partir des biopsies liquides, qui sont des méthodes quasi non invasives permettant d’avoir accès au matériel tumoral à partir d’une simple prise de sang. Ce sujet est abordé dans le groupe Cellules tumorales circulantes. Pour plus d'informations, contactez E Mamessier et E Denicolaï.
Fournir de nouveaux traitements pour les tumeurs agressives
Lorsqu'une tumeur redevient résistante à un traitement, le nouveau problème est de s'attaquer au mécanisme de résistance pour que le traitement initial soit à nouveau efficace (réponse durable). Nous avons montré cette preuve de concept in vivo, dans un modèle préclinique, sans que cette combinaison ne soit plus toxique que le traitement initial. Nous continuerons à identifier des thérapies qui remplissent ce critère. Ce sujet est abordé dans les groupes Nouvelles stratégies thérapeutiques et Modèles précliniques. Pour plus d'informations, contactez F Bertucci, E Mamessier, O Cabaud et M Lopez.
L’équipe OncoPredic en Juin 2023
L’équipe OncoPredic à la course caritative LMDF pour les patients.
Les publications de l’équipe
En résumé
les publications de l‘équipe
NOTCH and DNA repair pathways are more frequently targeted by genomic alterations in inflammatory than in non-inflammatory breast cancers.
Bertucci F, Rypens C, Finetti P, Guille A, Adélaïde J, Monneur A, Carbuccia N, Garnier S, Dirix P, Gonçalves A, Vermeulen P, Debeb BG, Wang X, Dirix L, Ueno NT, Viens P, Cristofanilli M, Chaffanet M, Birnbaum D, Van Laere S
A Tyrosine Kinase Expression Signature Predicts the Post-Operative Clinical Outcome in Triple Negative Breast Cancers.
de Nonneville A, Finetti P, Adelaide J, Lambaudie É, Viens P, Gonçalves A, Birnbaum D, Mamessier E, Bertucci F
Sensitive and easy screening for circulating tumor cells by flow cytometry.
Lopresti A, Malergue F, Bertucci F, Liberatoscioli ML, Garnier S, DaCosta Q, Finetti P, Gilabert M, Raoul JL, Birnbaum D, Acquaviva C, Mamessier E
Molecular classification as prognostic factor and guide for treatment decision of pancreatic cancer.
Birnbaum DJ, Bertucci F, Finetti P, Birnbaum D, Mamessier E
Dual Programmed Death Receptor-1 and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Blockade Promotes Vascular Normalization and Enhances Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma.
Shigeta K, Datta M, Hato T, Kitahara S, Chen IX, Matsui A, Kikuchi H, Mamessier E, Aoki S, Ramjiawan RR, Ochiai H, Bardeesy N, Huang P, Cobbold M, Zhu AX, Jain RK, Duda DG
Liquid Biopsies for Ovarian Carcinoma: How Blood Tests May Improve the Clinical Management of a Deadly Disease.
Mari R, Mamessier E, Lambaudie E, Provansal M, Birnbaum D, Bertucci F, Sabatier R
Sacituzumab govitecan in triple-negative breast cancer.
de Nonneville A, Goncalves A, Mamessier E, Bertucci F
Repeated Multimodality Ablative Therapies for Oligorecurrent Pulmonary Metastatic Disease.
Macagno A, de Nonneville A, Annede P, Piana G, Pougnet I, Daidj N, Moureau-Zabotto L, Darreon J, Padovani L, Bertucci F, Salem N
CSPG4 Expression in GIST Is Associated with Better Prognosis and Strong Cytotoxic Immune Response.
de Nonneville A, Finetti P, Picard M, Monneur A, Pantaleo MA, Astolfi A, Ostrowski J, Birnbaum D, Mamessier E, Bertucci F
Identification of Atypical Circulating Tumor Cells with Prognostic Value in Metastatic Breast Cancer Patients.
Lopresti A, Acquaviva C, Boudin L, Finetti P, Garnier S, Aulas A, Liberatoscioli ML, Cabaud O, Guille A, de Nonneville A, Da Costa Q, Denicolai E, Pakradouni J, Goncalves A, Birnbaum D, Bertucci F, Mamessier E
Expression of X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP) in Breast Cancer Is Associated with Shorter Survival and Resistance to Chemotherapy.
Devi GR, Finetti P, Morse MA, Lee S, de Nonneville A, Van Laere S, Troy J, Geradts J, McCall S, Bertucci F
WEE1 Dependency and Pejorative Prognostic Value in Triple-Negative Breast Cancer.
de Nonneville A, Finetti P, Birnbaum D, Mamessier E, Bertucci F
Immunologic constant of rejection signature is prognostic in soft-tissue sarcoma and refines the CINSARC signature.
Bertucci F, Niziers V, de Nonneville A, Finetti P, Mescam L, Mir O, Italiano A, Le Cesne A, Blay JY, Ceccarelli M, Bedognetti D, Birnbaum D, Mamessier E
RE: NDRG1 in Aggressive Breast Cancer Progression and Brain Metastasis.
de Nonneville A, Finetti P, Mamessier E, Bertucci F
Mass Cytometry Reveals Classical Monocytes, NK Cells, and ICOS+ CD4+ T Cells Associated with Pembrolizumab Efficacy in Patients with Lung Cancer.
Rochigneux P, Lisberg A, Garcia A, Granjeaud S, Madroszyk A, Fattori S, Gonçalves A, Devillier R, Maby P, Salem N, Gorvel L, Chanez B, Gukasyan J, Carroll J, Goldman J, Chretien AS, Olive D, Garon EB
CD25high Effector Regulatory T Cells Hamper Responses to PD-1 Blockade in Triple-Negative Breast Cancer.
Fattori S, Le Roy A, Houacine J, Robert L, Abes R, Gorvel L, Granjeaud S, Rouvière MS, Ben Amara A, Boucherit N, Tarpin C, Pakradouni J, Charafe-Jauffret E, Houvenaeghel G, Lambaudie E, Bertucci F, Rochigneux P, Gonçalves A, Foussat A, Chrétien AS, Olive D