Vésicules extracellulaires : mécanismes de signalisation et ingénierie thérapeutique

Les cellules vivantes présentent des voies de signalisation complexes médiées par des réseaux de protéines spécialisées dans la transduction du signal. Le câblage des voies de signalisation, ou la relation signal-effet, sont coordonnés par les protéines d’échafaudage. Ces protéines contiennent de multiples domaines d’interaction et fonctionnent en organisant des plateformes qui recrutent des molécules de signalisation spécifiques et leurs partenaires d’amont ou d’aval.

Nous nous focalisons sur deux classes de protéines d’échafaudage, les syndecan heparan sulfate protéoglycanes et les protéines à domaines PDZ, et sur une classe de lipides, les phosphoinositides. Les syndecans sont des structures d’échafaudage extracellulaires et sont des co-récepteurs d’une pléthore de facteurs de croissance (par exemple EGF, Wnt, BMP) ou et de molécules d’adhésion (par exemple la fibronectine, le collagène). Les protéines à domaines PDZ fonctionnent comme des modules d’interaction qui reconnaissent de courtes séquences à l’extrémité C terminale de récepteurs transmembranaires. En outre, nous avons montré que les protéines PDZ peuvent également interagir avec les phosphoinositides, des lipides qui contrôlent la compartimentalisation subcellulaire et certains évènements de signalisation à la membrane ou dans le noyau. Nous poursuivons actuellement trois lignes de recherche : (i) clarifier le rôle de la voie syntenin-syndecan dans les processus d’endocytose, d’exocytose, de développement et de cancérogenèse, (ii) clarifier la fonction des interactions lipides-PDZ en particulier dans le noyau, et (iii) comprendre comment les protéines PDZ intègrent les signaux protéiques et lipidiques au niveau moléculaire. Nous espérons ainsi (i) identifier des mécanismes importants pour l’apparition et le développement de pathologies, en particulier du cancer, (ii) découvrir de nouveaux aspects de la biologie des protéines PDZ et contribuer à élucider les vois de signalisation nucléaires des phosphoinositides, et (iii) proposer de nouvelles stratégies pharmacologiques.

https://www.molbiolcell.org/doi/abs/10.1091/mbc.E20-08-0566Nous utilisons une combinaison de techniques de biologie structurale, de biophysique, de biologie cellulaire et des études sur des modèles animaux. Nous avons une expérience assez large des techniques standard de biologie moléculaire et cellulaire (en particulier la microscopie à fluorescence confocale et d’imagerie in vivo), de biochimie (en particulier la spectroscopie à résonnance plasma de surface/Biacore) et de modèles animaux (poisson zèbre et souris). Nous avons des collaborations en cours pour des études de RMN, de cristallisation, de découvertes de nouvelles drogues et de cancérologie.