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Géraldine Guasch (CRCM) - Publication dans Nature Communications -

La découverte de médicaments est un processus intrinsèquement inefficace, en particulier en oncologie. Le challenge consistant à faire correspondre l’immensité et la complexité du monde chimique à un effet physiologique en étude clinique est malheureusement quotidiennement illustré par des limitations telles que les effets secondaires nocifs et la résistance aux médicaments qui défient les plus puissants agents chimiothérapeutiques disponibles.

Il est donc devenu urgent d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer des approches permettant de proposer et de caractériser une nouvelle génération de médicaments anticancéreux. La plupart des initiatives de découverte de médicaments par les sociétés pharmaceutiques concernent le développement et /ou l’élargissement de leurs pipelines précliniques et cliniques ciblant principalement les récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs nucléaires, les canaux ioniques et les sites actifs d’enzymes (kinases par exemple).

Bien que cette stratégie soit parfaitement compréhensible pour des raisons historiques et de gestion des risques, les inhibiteurs d’interaction protéine-protéine représentent une alternative et un réservoir puissant et quasi vierge en cancérologie dans lequel nous pouvons puiser de nouvelles sources pour répondre à ce challenge du 21ème siècle.

Nos Objectifs sont d’identifier, de comprendre, de valider et de cibler les voies de signalisation de la cellule tumorale impliquant des interfaces d’interaction protéine-protéine dans le but spécifique de faciliter le transfert des cibles thérapeutiques/pharmacologique identifiées vers des programmes de développement préclinique et clinique en oncologie.

PROJETS MIS A L'HONNEUR

Les Bromodomaines (BDs) sont de petits domaines protéiques capables de reconnaitre des modifications chimiques de l'ADN responsables de la régulation de l'expression des gènes. La dérégulation de ces protéines et en particulier des protéines de la famille des BET est impliquée dans le développement de nombreuses maladies et en particulier de cancers. Cette famille comprend 4 protéines comportant chacune deux bromodomaines appelés BD1 and BD2.
De nombreuses petites molécules ciblant les bromodomaines de l'ensemble de la famille des BET ont été décrites récemment. On les appelle des inhibiteurs Pan-BET mais leur utilisation dans des études cliniques demeure problématique car elles impactent de nombreuses voies de transcription ce qui peut conduire à l'émergence des phénomènes de résistance.
L'objectif principal de ce projet de recherche est le développement d'inhibiteurs sélectifs des sous-domaines BD1 ou BD2 utilisables comme sondes chimiques pour l'étude de leurs rôles respectifs, mais également en tant que candidats médicaments potentiels.

Petites Molecules en Immunotherapie

Les points de contrôle immunitaires (immune checkpoints) sont une classe d'interactions protéine-protéine (PPIs) qui contrôlent la réponse immunitaire et qui représentent des cibles majeures lorsque l'on souhaite contrer l'immunosuppression induite par la tumeur et permettre son élimination.

 

Notre équipe exploite son expertise dans l'inhibition des PPI afin de développer la prochaine génération d'immunothérapies par petites molécules.

Moduler le microenvironnement immunitaire tumoral par ce biais offre des caractéristiques complémentaires et potentiellement synergétiques avec l'utilisation d'anticorps, de thérapies cellulaires ou encore avec les thérapies conventionnelles (irradiations et chimiothérapies). Ces avantages incluent une voie d'administration orale potentielle, une meilleure pénétration de la tumeur et enfin une grande adaptabilité pour une utilisation en thérapies combinées.

Notre objectif est de développer de nouvelles immunothérapies par une approche multidisciplinaire initiée à partir de petites molécules complexes ou de petits fragments. Une approche de criblage à haut débit est combinée à de la conception rationnelle de médicaments basée sur des méthodes structurales assistées par des approches chémoinformatiques. De plus, nous développons des modèles in vitro afin d'évaluer au mieux l'action immuno-modulatrice des molécules identifiées et ainsi prédire leur effet in vivo. 

La preuve de concept de cette approche est réalisée sur point de contrôle SIRPα-CD47 de l'immunité innée, une des cibles d'intérêt de notre équipe. Notre objectif est de développer des inhibiteurs de SIRPα-CD47 présentant à la fois une forte sélectivité pour le microenvironnement immunitaire tumoral, une toxicité faible, une forte pénétration et une activité antitumorale améliorée par rapport aux anticorps bloquant existants.

Oncologie Pédiatrique et Thérapies Innovantes
iSCB Team 2019
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